ВАРТОЦИД (имихимод). Глава 6

Глава 6. Применение имихимода при некоторых опухолях кожи

Эффективность имихимода при местном лечении папилломатозов кожи, вызванных преимущественно ВПЧ низкого уровня злокачественности, рассмотренных в гл. 4, привлекла пристальное внимание исследователей противоопухолевым потенциалом. Помимо широкого спектра экспериментальных исследований [259, 260, 263, 266, 267], в некоторых странах, в первую очередь в США, имихимод разрешен для клинического применения при ряде опухолей, в первую очередь вызываемых ВПЧ высокого риска [46, 97, 191, 250].

Среди злокачественных заболеваний кожи, ассоциированных с ВПЧ, наибольшее внимание исследователей обращено на немеланомный рак кожи (НМРК), включающий два основных заболевания — базальноклеточную карциному (БКК) и плоско-клеточный рак (ПКР) кожи, а также ряд других редких опухолей [46, 120], меланомный рак [185], в том числе злокачественное лентиго [197], метастазирующая меланома [157] и предраковое заболевание кожи — актинический, или старческий, кератоз [268]. С разной степенью успеха предпринимались попытки применения имихимода при лечении некоторых других опухолей, например таких как рак мочевого пузыря [28] или цервикальная интраэпителиальная неоплазия [166]. Общая черта всех этих заболеваний — их ассоциация с ВПЧ разных генотипов, преимущественно высокого онкогенного риска (см. табл. 14). К этой же группе преимущественно ВПЧ-зависимых опухолей относят рак шейки матки, рак пищевода, рак молочной железы, ПКР пищевода. В редких случаях в злокачественные опухоли могут перерождаться и аногенитальные бородавки. Типичным примером подобной трансформации является перерождение гигантской остроконечной кондиломы Бушке –Ловенштейна в ПКР [67].

В группу риска по НМРК относят лиц, проживающих на территории Кавказа и Юго-Восточной Азии [120]. Считается, что предрасполагающими факторами также могут быть интенсивное ультрафиолетовое облучение, воздействие на кожу химических канцерогенов, курение, ВИЧ-инфекция, прием иммуносупрессоров и семейная предрасположенность [181, 277, 336]. Риск развития НМРК увеличивается с возрастом [191]. Отмечено, в частности, что интенсивное ультрафиолетовое облучение может приводить к злокачественной трансформации кератиноцитов и подавлению воспалительного ответа кожи [97]. Иммуносупрессия, вызванная приемом иммунодепрессантов, для предотвращения реакции отторжения трансплантата может индуцировать агрессивную ПКР. Наконец, персистенция ВПЧ, преимуществен-но высокого онкогенного риска, является необходимой предпосылкой злокачественной трансформации кератиноцитов в БКК или ПКР. Нам не удалось найти ни одной работы, в которой это положение подвергалось бы сомнению. Это обстоятельство позволяет утверждать, что ВПЧ является обязательной этиологической причиной не только папиллом, но и злокачественных заболеваний кожи. Все остальные факторы только способствуют этому процессу. Так, например, ВИЧ-инфекция повышает риск развития рака кожи примерно в 2 раза [270].

Развитие любого типа НМРК начинается с появления на поверхности кожи небольшого очага в виде серого или серо-желтого пятна или блестящего образования, напоминающего бляшку. Эти образования не сопровождаются какими-либо субъективными ощущениями и не причиняют никаких неудобств. При медленном развитии опухоли подобная клиническая картина может сохраняться достаточно долго. При дальнейшем прогрессировании появляются различные местные симптомы в виде зуда, покалывания, ощущения инородного тела или какого-то уплотнения.

В ряде случаев в центре новообразования может формироваться небольшая мокнущая или кровоточащая язва, которая порой покрывается корочкой. Иногда эта язва рубцуется, но при этом наблюдается периферический рост образования. При дальнейшем прогрессировании опухоли она может разрушать прилежащие структуры.

Как уже было сказано, БКК чаще всего развивается на участках кожи, подвергающихся инсоляции. По данным L. L. Griffin и соавт. [120], в 80 % случаев заболевание локализуется на голове и шее, в 15 % — на туловище. Поражения обычно растут медленно и, как правило, не метастазируют, но если их не лечить, то может произойти местное разрушение структур кожи. Существует несколько гистологических субтипов БКК. Классический узелковый субтип выглядит как розовые жемчужные папулы, окруженные телеангиэктазиями и лентовидным краем, в некоторых случаях наблюдается центральное изъязвление (язва грызуна).

Иначе выглядит поверхностная форма опухоли. Она медленно увеличивается и по внешнему виду может напоминать псориаз, болезнь Боуэна и дискоидную экзему. Наиболее агрессивной является инфильтративная БКК, которая представляет собой позднюю стадию заболевания и проявляется как неспецифические плохо очерченные бляшки. Как правило, БКК проявляется смешанной гистологической картиной нескольких морфологически детерминированных форм [39].

Другой распространенной злокачественной опухолью является ПКР, на долю которого приходится до 20 % всех злокачественных новообразований кожи и подкожной клетчатки, наиболее распространенных в кавказских популяциях [177]. Как и в случае с БКК, предрасполагающим фактором развития ПКР является интенсивное ультрафиолетовое облучение незащищенных участков кожи, а в качестве дополнительного онкогенного фактора в этом случае могут выступать ВПЧ высокого онкогенного риска [14]. Справедливости ради следует подчеркнуть, что, вопреки этому распространенному мнению о связи вируса и рака, подтвердить надежными статистическими данными этого не удалось, показана лишь статистически недостоверная тенденция подобной связи с ВПЧ-5 [101]. Авторы считают маловероятной малигнизацию бородавок при отсутствии других онкогенных факторов. Наиболее прочная связь между предраковыми состояниями и ПКР прослежена в отношении актинического кератоза и болезни Боуэна [69]. По данным авторов, актинический кератоз предшествует ПКР у 78,85 % больных, а болезнь Боуэна — у 24,15 %. Разумеется, определенное значение имеют возраст пациентов (старше 50 лет), наличие в анамнезе каких-либо видов рака кожи, трансплантация тканей и органов с последующей иммуносупрессивной терапией и наличие ВИЧ-инфекции [69, 164].

ПКР является наиболее агрессивным раком кожи, при котором выделяют опухолевый и язвенный типы, единичные или множественные. При опухолевом росте ПКР наблюдается узел или бляшка красного или розового цвета, покрытая корочками или бородавчатыми разрастаниями. Язвенный тип ПКР может быть экзофитным и эндофитным. Экзофитный рак растет по периферии, характеризуется поверхностной язвой неправильной формы, покрытой обычно коричневой коркой. Эндофитный тип характеризуется распространением вглубь и отличается язвой с подрытыми краями, дно которой покрыто желтовато-белым налетом. ПКР часто метастазирует в регионарные лимфатические узлы. В зависимости от типа опухолевых клеток, ПКР может быть ороговевающим и неороговевающим. По степени дифференциации различают высокодифференцированный рак, низкодифференци-рованный рак и опухоль с промежуточным типом дифференциации, при этом чаще всего встречается высокодифференцированный тип рака [283].

Краткое описание молекулярных механизмов, лежащих в основе противоопухолевого действия имихимода, приведено в гл. 3 данной работы, а также в специализированных статьях [120 и др.], поэтому здесь мы ограничимся только анализом клинической эффективности препарата при лечении НМРК. Прежде чем обсудить методы нехирургического лечения, стоит отметить, что в России до сих пор единственным стандартным методом лечения НМРК остается хирургический [3]. Альтернативой ему признается лучевая терапия. Химиотерапия относится к числу вспомогательных методов, окончательное решение, как указывают авторы, принимается на мультидисциплинарном консилиуме. Что касается топических препаратов имихимода, они разрешены только для терапии аногенитальных бородавок, но не НРМК. Возможность его применения в целях противораковой терапии не рассматривается в российской медицине, и применение его по этим показаниям МЗ РФ не разрешено. Однако, принимая во внимание, что имихимод применяют при злокачественных поражениях кожи и прямо разрешен к применению регламентирующими организациями многих стран мира, мы сочли целесообразным представить краткую информацию по результатам применения имихимода для местного лечения основных злокачественных новообразований кожи.

Базально-клеточная карцинома. Как уже было отмечено выше, БКК — одна их наиболее частых опухолей кожи у человека. Обычно она представляет собой медленно растущую неметастазирующую опухоль, локализующуюся в месте возникновения, и только в некоторых случаях проявляющую эндофитный рост в прилегающие ткани [43, 231]. БКК отнюдь не безобидное заболевание. Неправильное лечение или отсутствие такового может приводить к обширным разрушениям ткани, что особенно опасно при локализации опухоли на лице [135]. Клиническое течение БКК непредсказуемо. Она может оставаться без каких-либо изменений длительное время, а затем быстро прогрессировать, прорастая в окружающие ткани или, наоборот, регрессировать до полного исчезновения. Высказываются различные предположения относительно такой непредсказуемости, но четкого понимания механизмов, лежащих в основе этих феноменов, до сих пор нет [161, 329].

С момента идентификации БКК как нозологической формы продолжаются споры о ее происхождении. Первоначально считалось, что она происходит из базального слоя межфолликулярного эпителия, другие считали, что источником являются так называ-емые «фолликулярные герминативные клетки» волосяных фолликулов и межфолликулярного эпителия. Ситуация прояснилась в 1990 г., когда G. Cotsarelis и соавт. [75] смогли выявить популяцию покоящихся стволовых клеток волосяных фолликулов у мышей и человека. K. K. Youssef и соавт. [330] показали возможность возникновения БКК из долгоживущих резидентов прогениторных клеток межфолликулярного эпидермиса и клеток верхней воронки фолликула, в частности из так называемой верхней выпуклости, или булджа. В то же время установлено, что нодулярная форма БКК происходит из стволовых клеток, локализованных в нижнем булдже, тогда как для развития поверхностной БКК более важное значение имеют изменения сигнальных процессов в межфолликулярном эпидермисе [118].

Вне зависимости от морфологического источника, для развития БКК ключевым молекулярным механизмом является повышение активности «hedgehog» (hh) сигнального пути, в частности повышения транскрипционной активности соответствующих генов [31, 227]. Известно три лиганда hh — Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) и Desert hedgehog (Dhh). Эти лиганды, запуская каскад сигнальных путей, обеспечивают накопление критического количества генетических мутаций, приводящих к развитию БКК. Подробное описание сигнальных путей, модулируемых этими лигандами, и результатов их функционирования дано в работе M. Athar и соавт. [31]. Здесь стоит отметить только, что Shh является основным сигнальным путем во время эмбрионального развития, но после рождения он обычно выключается. Однако в определенных ситуациях этого выключения не происходит или, напротив, под влиянием внешних факторов, например интенсивного солнечного облучения, происходит активация Shh-пути, приводящая к аберрантному изменению соматических клеток и их малигнизации [31]. Считается, что именно этот путь приводит к развитию БКК [227].

Особенности клинического течения БКК, заключающиеся в локальном эндофитном росте и редком метастазировании, предопределили тактику их лечения. «Золотым стандартом» лечения является хирургическое удаление. Как альтернативу хирургическому методу применяют кюретаж, криодеструкцию, лазерную вапоризацию, электродесикацию, микрографическую хирургию по Moh и радиотерапию [135]. Основная цель всех методов — физическое удаление опухоли, при этом ни один из них не гарантирует отсутствия рецидивов вследствие остающихся в очаге мутировавших клеток. По разным источникам, уровень рецидививирования составляет в зависимости от формы БКК 1–10 % [135, 231, 271].

Вторая группа методов включает местное введение препаратов непосредственно в очаг опухоли либо поверхностную аппликацию на БКК. Для последнего метода применяется агонист TLR7 — имихимод. Существует два Кокрановских метаобзора и несколько обзорных работ, посвященных этой проблеме [41, 42, 135, 227, 231].

Целесообразность применения имихимода при лечении НМРК, и в частности БКК, обусловлена особенностями действия этого соединения. Как уже было отмечено, имихимод, будучи лигандом TLR7, взаимодействует с плазмацитоподобными клетками (см. рис. 22), которые являются главными продуцентами ИФН 1-го типа, в частности ИФНα. В свою очередь, ИФН 1-го типа активируют выработку каскада провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-5, -6, -8, -12 и др. [259, 260, 262].

Показано, что, кроме индукции провоспалительного ответа, имихимод оказывает выраженное противоопухолевое действие, проявляющееся подавлением прорастания опухоли капиллярами [171, 180]. В основе этого феномена лежит ингибирование ангиотензинсигнальных путей, включая блокаду COX-2, m-TOR, Shh сигнальных путей и активатора Gli [180, 323]. Наконец, немаловажным свойством имихимода является его проапоптозное действие (см. рис. 19). Совокупность этих свойств в сочетании с хорошей переносимостью делают имихимод подходящим средством для лечения НМРК, включая БКК.

В соответствии с рекомендациями US FDA, при лечении БКК размером до 2 см препарат наносят непосредственно на опухоль 5 раз/нед на 8 ч, после чего имихимод смывают теплой водой с мылом. Продолжительность курса составляет 6 –8 нед. При этом не найдено существенной разницы в результатах лечения при аппликации препарата с наложением и без наложения окклюзионной повязки [43]. В то же время, более редкие аппликации имихимода (3 раза/нед) были менее эффективными.

В рандомизированном контролируемом исследовании применения имихимода у 185 больных с поверхностной БКК полное излечение, сохранявшееся на протяжении 12 мес, наблюдали у 75 % (139/185), в группе плацебо позитивный результат составил 2 % (3/179) [110]. Первичное рандомизированное испытание показало почти 90 % клиренс поверхностной БКК, когда имихимод назначали ежедневно в виде 5 % крема в течение 6 нед [196]. При пятидневной аппликации препарата на протяжении 6 нед отмечено 82 % излеченных больных по данным гистологического анализа, причем ежедневная аппликация препарата не показала бóльшей эффективности, но при этом чаще отмечали местные побочные реакции [180] (Как проводятся клинические исследования новых лекарств в России).

Таким образом, по результатам имеющихся рандомизированных исследований можно сделать вывод, что оптимальная схема лечения БКК имихимодом показана при сравнительно маленьких очагах до 2 см, препарат следует наносить непосредственно на кожу без наложения окклюзионной повязки с частотой 5 раз/нед. Продолжительность курса должна составлять 6 нед. В этом случае лечение будет легко переносимым с минимальными побочными реакциями и последующей ремиссией не менее 12 мес.

При лечении обширных опухолей возможна комбинированная терапия, предполагающая последовательное использование физического удаления опухоли любым походящим методом с последующим курсом иммуномодулирующей терапии имихимодом для профилактики возможных рецидивов. Вместе с тем, такой подход нуждается в дополнительном исследовании.

Плоскоклеточный рак — другое распространенное заболевание кожи, удельный вес которого составляет около 20 % всех НМРК. По данным Центра по контролю за болезнями, в США ежегодно регистрируют более 100 тыс. новых случаев ПКР [88]. Одной из ведущих предпосылок ее развития является интенсивное ультрафиолетовое облучение. Предраковым состоянием для ПКР является актинический кератоз, который также чаще всего развивается на открытых участках тела, подвергающихся воздействию ультрафиолетового солнечного облучения. Кроме того, риск развития ПКР у реципиентов, получающих иммуносупрессивную терапию для предотвращения отторжения трансплантированных органов, возрастает в 61– 259 раз. Как правило, ПКР у этих больных характеризуется высокой агрессивностью, и примерно 10 % опухолей довольно активно метастазируют, приводя пациентов к летальному исходу [48].

Самый частый вариант ПКР — поверхностная форма, начинающаяся c одного или нескольких сливающихся безболезненных узелков размером 2–3 мм. По мере развития опухоль увеличивается в размерах, превращаясь в подобие безболезненной бляшки с гладкой или шероховатой поверхностью. Края с неровным фестончатым контуром выступают над поверхностью. В дальнейшем центр бляшки эрозирует и покрывается коркой.

Менее редкой является эндофитная инфильтрирующая форма. Внешне это выглядит как плотный неподвижный инфильтрат, часто с глубокими изъязвлениями и неровным бугристым дном, покрытым корками из некротических масс, и с плотными валикообразными краями. Опухоль рано и интенсивно рецидивирует.

Наиболее редкой является папиллярная форма, выглядящая как плотный легко кровоточащий узел на широком основании. Поверхность узла бугристая, покрыта корками и часто напоминает цветную капусту. Независимо от формы опухоли, при гистологическом исследовании она проявляется как ПКР.

По механизму развития ПКР имеет много общего с БКК, но имеются и определенные различия. Так, например, ПКР обладает целым набором механизмов, позволяющим ей «ускользать» из-под иммунного надзора. Показано, в частности, что кровеносные сосуды в пределах ПКР не имеют Е-селектина, что объясняет угнетение миграции в опухоль эффекторных Т-клеток с одновременным хомингом регуляторных Т-клеток (Трег), которые могут подавлять иммунные ответы [73, 255].

S. Yamada и соавт. [327] определяли выработку ИФНγ, IL-6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и трансформирущего ростового фактора-β (TGF-β) — четырех цитокинов, участвующих в пролиферации кератиноцитов и патогенезе ПКР [115, 174, 274]. При этом было установлено достоверное увеличение уровня ИФНγ в сыворотке у больных ПКР по сравнению со здоровыми лицами; содержание трех других цитокинов у больных и здоровых лиц достоверно не различалось. Авторы также показали, что у больных ПКР, имевших повышенные уровни ИФНγ, достоверно чаще наблюдали более тяжелую стадию течения ПКР (II и III), чем у лиц с нормальным уровнем цитокина ( p <0,05). Кроме того, показано достоверное увеличение продукции IL-10, также ассоциированное с прогрессией опухоли [142].

Таким образом, наряду с аномальной активацией Shh-сигналинга за счет гиперэкспрессии mРНК VEGF [287], важным фактором патогенеза являются процессы «ускользания» ПКР из-под иммунного надзора. Молекулярным субстратом этого процесса является привлечение в очаг Трег лимфоцитов, стимуляция про-изводства Е-селектина, IL-10, ИФНγ и, в меньшей степени, TGF-β.

Среди методов лечения ПКР «золотым стандартом», как и при БКК, считается хирургическое удаление и его альтернатива — лучевая терапия [3, 120]. Химиотерапия рекомендуется в тех случаях, когда хирургическая и радиотерапия противопоказаны. В практике российской медицины применение имихимода при ПКР не регламентировано.

В других странах проводили лечение ПКР местными аппликациями 5 % кремом имихимода [276]. В некоторых исследованиях полное очищение достигалось у 71 % больных [187], в то же время имеются данные о случаях неудачного применения препарата [300].

Как показали молекулярные исследования, аппликации имихимода приводят к угнетению выработки IL-10, но практически не влияют на уровни ИФНγ и TGF-β. Кроме того, в ответ на применение препарата достоверно увеличивается приток Трег при одновременном угнетении их миграции, наряду с этим наблюдается и активация процессов апоптоза [142]. Иначе говоря, имихимод демонстрирует отчетливое если не противоопухолевое, то, по крайней мере, опухолестатическое действие. Очевидно, что этот потенциал препарата в определенной мере ограничен размерами ПКР. Поэтому считается, что имихимод может использоваться только у больных с небольшими очагами ПКР в местах с низким риском прогрессирования, которые не требуют хирургического лечения [21, 142, 169].

Схема применения препарата аналогична той, которая используется при других НМРК, — аппликации непосредственно на опухоль 5 раз/нед курсом 6 нед. Как правило, такое лечение хорошо переносится, побочные реакции в виде головной боли, усталости, раздражения кожи в месте аппликации если и возникают, то быстро купируются без дополнительного вмешательства в течение нескольких дней после окончания курса терапии. Возможно и комбинированное лечение, предполагающее хирургическое вмешательство с последующим курсом аппликаций имихимода для профилактики рецидивов, однако подобный подход нуждается в дополнительном обосновании.

Актинический кератоз (АК) считается предраковым состоянием, развивающимся у людей среднего и пожилого возраста преимущественно со 2–3-м типом кожи по Фицпатрику. Заболе-вание чаще всего развивается на открытых участках кожи, подвергающихся интенсивному солнечному облучению. Нередко АК рассматривают как ПКР in situ [102]. Распространенность АК у населения разных регионов составляет от 8 % всех женщин 30 –39 лет в Австралии до 40 – 60 % взрослых жителей Квинсленда (Австралия) [105].

Общепризнано, что хроническое воздействие ультрафиолетовых лучей является ведущим этиологическим фактором развития АК. Некоторые авторы считают, что в этиологии заболевания не-которое значение имеет ВПЧ [74], тем не менее, ДНК ВПЧ при АК выявляется только у каждого третьего больного [333].

С молекулярной точки зрения, в результате воздействия УФ-облучения на незащищенную кожу на хромосоме 17p13.1, кодирующей белок р53, наблюдается мутация в антионкогене ТР 53, это приводит к инактивации ключевого проапоптозного белка р53, с помощью которого запускается апоптоз мутантных клеток. В результате блокады р53 и последующей неконтролируемой пролиферации генетически неполноценных кератиноцитов развивается АК [285]. В свою очередь, в мутантных кератиноцитах активируются hh-сигнальные пути, приводящие к трансформаяии АК в полноценную ПКР [227].

Кроме того, УФ-излучение вызывает мутацию 12-го онкогена H-Ras, следствием чего также является неконтролируемая пролиферация кератиноцитов [239, 333]. В результате всех этих событий развивается АК, дальнейшая судьба которого в значительной степени зависит от своевременности и эффективности лечения. При этом нельзя забывать, что продолжающееся неконтролируемое УФ-облучение, иммуносупрессивная терапия или ВИЧ-инфицирование могут послужить предпосылками для трансформации АК в БКК или даже в агрессивную форму ПКР.

Терапия АК разработана весьма подробно и включает широкий спектр методов от хирургического иссечения до химиотерапии цитостатиками и иммуномодуляторами. Подробное изложение показаний, противопоказаний и тактики применения того или иного метода лечения приведено в большом числе обзоров [285, 318, 326]. Здесь мы только лишь кратко остановимся на применении имихимода при лечении АК.

В настоящее время имихимод выпускается в виде крема для наружного применения в трех концентрациях — 5 %, 3,75 % и 2,5 % [23, 290]. Имихимод 5 % крем (Aldara^®) наносится непосредственно на очаг АК 3 раза/нед, минимальная продолжительность лечения — 4 нед. Все кератозы были полностью излечены кремом Aldara^® в течение 8 нед, в другом исследовании для ше-сти более сложных случаев потребовалось 17 нед [282]. Полное клиническое излечение при применении 5 % крема имихимода составляло 45–55 %, в группе плацебо этот показатель составлял 2–3 % [23]. В некоторых австралийских когортах показатель регрессии АК мог достигать 70 % [105]. Эффектом плацебо можно, вероятно, объяснить наблюдающиеся случаи спонтанной регрессии АК.

В концентрации 3,75 % (Zyclara^®) имихимод применяли 1 раз в день в течение 2 нед, через 2 нед отдыха проводили еще один двухнедельный курс. Частота регрессии АК составила 35 %. По-казано, что предложенная схема лечения является оптимальной, и увеличение продолжительности лечения не повышает его эф-фективности [290].

Имихимод в виде 3,75 % и 2,5 % крема исследован в двух контролируемых испытаниях, в которых его применяли 1 раз в день в виде двух циклов продолжительностью 2 и 3 нед, соответственно [127, 289]. Положительный результат был получен в 35,5 и 30,6 % случаев, соответственно, что почти на порядок превышает эффект плацебо.

Побочное действие препарата проявлялось покраснениями, эрозиями и образованием корки в месте аппликации, но они в бóльшей мере характерны для случаев применения 5 % крема.

Наличие этих реакций обусловило ограничение размера площади обработки кремом Aldara^® не более 25 см². Для кремов, содержащих 3,75 % и 2,5 % имихимода, такие ограничения отсутствуют. Следует помнить, что больные, применяющие имихимод, имеют повышенную фотосенсибилизацию, поэтому области аппликации крема необходимо предохранять от воздействия солнечных лучей.

В последнее время получила распространение комбинированная схема лечения АК, при которой имихимод может применяться совместно с 5-фторурацилом [102] или после любого физического метода лечения, например криодеструкции [232]. Так, показано, что 3–5 сеансов криодеструкции позволяют достичь полного регресса опухоли в среднем в 34 % случаев, если же дополнительно провести лечение имихимодом 5 % кремом 2 раза/нед в течение 8 нед, показатель регрессии опухоли составит 58 % ( p <0,06). Опубликованы также данные о высокой эффективности комби-нированных методов, включающих фотодинамическую терапию и имихимод 5 % крем [264] или уже упоминавшуюся выше комбинацию 5-фторурацила и имихимода 5 % крема [226].

При описании схем лечения имихимодом других опухолей, в том числе меланом, отметим, что, во-первых, его применение в Российской Федерации не разрешено. В-вторых, имеющиеся результаты небольших по объему клинических наблюдений, не всегда отвечающих критериям доказательной медицины, нуждаются в дальнейшем накоплении клинических результатов и по этой причине не анализируются в рамках этой работы. При необходимости с имеющимися данными можно ознакомиться в литературе [100, 201, 261, 301].

Подводя итоги, стоит отметить, что дерматология накопила достаточный массив данных, свидетельствующих о высокой эффективности имихимода при лечении злокачественных новообразований кожи, встречающихся у населения достаточно часто. И хотя не все из них несут смертельную опасность, недооценивать их не стоит уже хотя бы потому, что запущенная опухоль может послужить причиной глубокой, порой уродующей, деструкции тканей, в которые она прорастает. Для лечения этих опухолей разработано много методов, среди которых ведущую роль отдают физическим способам удаления. Однако следует отметить, что эти методы не всегда могут быть показаны конкретному больному. Нередки случаи, когда больной в силу тех или иных причин отказывается от хирургического удаления. В этом случае альтернативой может стать местное лечение препаратами имихимода. Они особенно показаны при одиночных неметастазирующих оча-гах размером до 2,5 см.

При больших поражениях их эффективность снижается.

В этой ситуации может оказаться полезной комбинированная схема, включающая физическое удаление очага тем или иным методом (хирургическая эксцизия, лазерная вапоризация, криодеструкция, электрокоагуляция) и местное применение имихимода, которое начинают после заживления операционной раны. Описаны также и методы комбинированной химиотерапии, например имихимода и 5-фторурацила. Вместе с тем, отсутствие регистрации препарата в Российской Федерации по показанию «лечение опухоли кожи» препятствует его внедрению в российскую медицинскую практику.