ВАРТОЦИД (имихимод). Глава 4

Глава 4. Виды и принципы лечения папиллом и бородавок

В начале XX в. была впервые опубликована статья о бородавчатой эпидермодисплазии (так в тот период называли бородавки), в которой была показана ее вирусная этиология [178]. К середине 60-х гг. появились свидетельства того, что это вирусное заболевание в ряде случаев может малигнизироваться, давая начало раковым опухолям [13], однако еще довольно долго такое перерождение считалось, скорее, исключением. Лишь к началу 90-х гг. стало понятно, что вирус папилломы человека, являющийся этиологической причиной бородавок, имеет большое число типов, часть которых может вызывать различные злокачественные процессы в кожном и слизистом эпителии. ВПЧ широко распространен в человеческой популяции, а вызываемые им заболевания требуют разработки новых эффективных средств и методов лечения [325].

Краткая характеристика вируса папилломы человека (ВПЧ). По форме он представляет собой правильный икосаэдр, состоящий из 72 капсомеров и не имеющий наружной оболочки ( рис. 27). Вирус ранее причисляли к семейству Papovaviridae.

В соответствии с решениями VII Международного конгресса по таксономии вирусов, с 1 января 2002 г. он выделен в новое семейство — Papillomaviridae. ВПЧ обладает выраженной тропностью к определенным тканям человека, чаще всего к клеткам эпидермиса и/или эпителия генитального тракта. Геном вируса — кольцевая ДНК длиной примерно 8 килобаз и с восемью открытыми рамками считывания, ассоциированная с гистоном и структурно-организованная подобно хроматину [29]. Четыре ранних гена (Е1, Е2, Е6 и Е7) обеспечивают процессы репликации и транскрипции вириона, гены Е4 и Е5 экспрессируются позднее, обеспечивая иммунную инвазию и последующее высвобождение. Ранние гены Е6 и Е7 определяют онкогенный потенциал вируса. Поздние гены L1 и L2 кодируют структурные протеины вируса и являются агонистами для паттерн-распознающих рецепторов восприимчивых клеток организма, таких как TLR, запускающих, в свою очередь, комплекс защитных реакций в виде продукции воспалительных цитокинов — IL-1β, -6, -8, -12, , ИФНα, β, λ и др. [324]. Таким образом, геном вируса содержит полный набор генов, обеспечивающих его проникновение в клетку человека, репликацию и по-следующее высвобождение.

Рис. 27. Электронная микрофотография вируса папилломы человека

К концу 2016 г. открыто около 190 серотипов ВПЧ, из которых 120 изолированно от человека, 64 — от других млекопитающих, 3 — от птиц и 2 — от рептилий [49, 54, 83]. Все они обладают разной степенью онкогенного риска (табл. 13). Вместе с тем, следует помнить, что представленная в данной таблице классификация в известной мере условна и что даже низкоонкогенные типы ВПЧ при некоторых условиях могут вызывать злокачественную трансформацию. Кроме того, в разных публикациях один и тот же тип вируса может быть отнесен к разным категориям [29]. ВПЧ разделен на пять основных родов — α, β, γ, δ, μ. Классификация основана на различиях в нуклеотидной последовательности. Известно, что у человека встречают вирус α, β и γ [54].

Среди обширного перечня вирусных инфекций, наблюдающихся у человека, папилломавирусная инфекция распространена наиболее широко, и по разным оценкам этим вирусом заражено свыше 50 % населения планеты [89, 225]. Особенно часто ВПЧ персистирует у лиц, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в том числе у лиц с нетрадиционной сексуальной ориентацией [58, 76]. Предрасполагающим фактором обострения ВПЧ-инфекции могут служить беспорядочные половые связи, иммуносупрессивная терапия, трансплантация солидных органов. Инкубационный период ВПЧ составляет от 3 нед до 8 мес от первичного заражения. Средний период до развернутой клинической картины составляет 2–3 мес после первичного заражения [230].

Таблица 13. Распределение серотипов ВПЧ по степени онкогенного риска

Хотя вирус и не относится к высокорезистентным, он, тем не менее, способен достаточно долго выживать во внешней среде, что является предрасполагающим фактором для контактного заражения. Заразиться ВПЧ можно при половом акте, при физическом контакте с больным, в результате попадания вируса в организм здорового человека через микроповреждения кожного покрова. Хотя сексуальный контакт является самым распространенным путем передачи инфекции, вирусная ДНК была изолирована с нижнего белья и полотенец, являющихся потенциальным источником передачи вируса. Некачественно стерилизованные инструменты, в том числе лазерные, также могут быть источником распространения вируса [77]. Новорожденный ребенок может заразиться от инфицированной матери во время родов, причем кесарево сечение не является надежной преградой для внутриутробного заражения. В случае внутриутробной передачи вируса может развиться рецидивирующий папилломатоз гортани, требующий адекватного лечения [12, 173, 179].

Серьезное внимание, уделяемое ВПЧ, связано с теми заболеваниями, которые он вызывает. Наиболее частой патологией, наблюдаемой у человека, являются папилломы и бородавки. При этом возникает резонный вопрос: а чем они отличаются? Считается, что кожные проявления папиллом называются бородавками, в то время как поражения, локализованные на слизистой оболочке, называют папилломами. Таким образом, папилломы и бородавки — это две формы одного заболевания, различающиеся по анатомической и тканевой локализации. При этом следует пом-нить, что все бородавки, кроме старческих кератом, являются результатом папилломавирусной инфекции. Иных причин развития бородавок не существует.

Следует сказать, что многочисленное семейство ВПЧ неоднородно, разные серотипы вируса могут вызывать разные формы заболевания (табл. 14). Представленные данные не явля-ются исчерпывающими, а скорее, свидетельствуют о широком спектре заболеваний, вызываемых ВПЧ. Известно также, что один и тот же серотип может вызывать несколько разных заболеваний. Так, ВПЧ 1-го, 2-го, 4-го и 63-го типа чаще вызывает подошвенные бородавки; вирус 2-го и 7-го типа является, в основном, причиной простых бородавок; вирус 6-го, 11-го и реже 42-го и 44-го типа вызывает аногенитальные кондиломы, а вирус 6-го, 7-го, 11-го и 32-го типа провоцирует папилломатоз ротовой полости и гортани. Высокоонкогенные вирусы практически не образуют папиллом, но являются причиной рака шейки матки, меланомы, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака и ряда других онкологических заболеваний [112, 216]. Таким образом, ВПЧ является причиной различных заболеваний опухолевой и неопухолевой этиологии (см. табл. 14). При этом следует подчеркнуть, что абсолютно безопасных бородавок не существует. При определенных условиях даже низкоонкогенный ВПЧ может вызывать злокачественное перерождение. Например, типичная остроконечная кондилома может перерождаться в рак шейки матки, базально-клеточную карциному или плоскоклеточный рак у больных СПИДом или лиц, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации солидных органов [194, 321].

Таблица 14. Некоторые заболевания, ассоциируемые с разными серотипами ВПЧ

Первоначально бородавки часто развиваются на травмированных участках кожи и во влажных местах, к которым относится, в частности, область промежности. Появившиеся бородавки могут сильно различаться как по размеру, так и по окраске. На раннем этапе это маленькие плоские или куполообразные образования, не отличающиеся по цвету от окружающей ткани, размером 1–3 мм в диаметре. В дальнейшем бородавки могут увеличиваться и даже сливаться в крупные бляшки, которые плотно сидят на поверхности или располагаются на тонкой ножке. Нередко цвет их изменяется от телесного до белого, серого, красного, или коричневого. Наиболее частым местом локализации бородавок является тыльная сторона руки, лицо или гениталии. При этом у женщин они нередко располагаются также на половых губах, лобке, клиторе, мочеиспускательном канале, входе во влагалище, внутренней стенке влагалища и шейке матки [173]. У мужчин поражения могут локализоваться на теле полового члена, внутренней поверхности крайней плоти, входе в мочеиспускательный канал. Как у мужчин, так и у женщин бородавки могут находиться в параанальной области и в анальном канале [45].

Важно еще раз подчеркнуть широкое распространение ВПЧ у населения. Такая ситуация обусловливает большое внимание к проблеме и стремление разработать эффективные средства профилактики и терапии инфекции. Поскольку число и распространенность заболеваний, вызванных ВПЧ, велико и не может быть сведено к какому-то одному алгоритму или методу лечения, это вызывает необходимость разработки новых подходов к терапии и профилактике этих разнообразных и порой трудно поддающихся лечению заболеваний. В целом папилломавирусная инфекция до сих пор остается актуальной проблемой дермато-венерологии.

Классификация и клиническая характеристика бородавок. Наиболее известным и очевидным проявлением папиллома-вирусной инфекции являются кожные бородавки. В зависимости от их анатомической локализации, они разделяются на несколько типов. Современная классификация различает плоские, или юношеские, бородавки; вульгарные бородавки и их разновидность — подошвенные бородавки; нитевидные бородавки (акрохорды), аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы); старческие бородавки (себорейный кератоз), причем только последний тип не является собственно бородавкой и не связан с вирусной этиологией.

Юношеские бородавки, как следует из их названия, встречаются у детей и подростков и их причиной является вирус 14-го, 15-го и 27-го типа. Распространенность юношеских бородавок у детей 4 –14 лет, по разным оценкам, составляет 3–20 % [25, 269]. Располагаются юношеские бородавки на лице, шее, конечностях, в том числе на тыльной поверхности рук и ног, но никогда не встречаются на подошве или ладонной поверхности рук. В целом это доброкачественные образования, которые чаще всего с возрастом бесследно проходят, не оставляя никаких следов. В большинстве случаев лечения юношеских бородавок не требуется [25, 310]. При массивных поражениях могут использоваться механический кюретаж, электрокоагуляция или химические методы эксцизии, при этом всегда следует соизмерять соотношение риска и пользы проводимой терапии, учитывать возраст больного. Вместе с тем, имеется ряд признаков, служащих показанием для терапевтического вмешательства:

• внезапный быстрый рост юношеских бородавок на лице или тыльной поверхности руки;

• неожиданное появление других бородавок, сливающихся в группы;

• изъязвления или кровоточивость бородавок или изменение их цвета.

Во всех случаях одновременно с лечением следует провести вирусологическую диагностику для определения серотипа вируса.

Самые распространенные разновидности бородавок, вызываемые ВПЧ типа 2, — это простые и подошвенные бородавки. Внешне они выглядят плотными сухими ороговевшими образованиями с неровной поверхностью, иногда напоминающей цветную капусту. Они могут быть обычного цвета, характерного для эпидермиса тыльной или ладонной поверхности. Простые (вульгарные) бородавки бывают единичными или множественными.

В последнем случае они могут сливаться, образуя большие бляшки [304]. Заражение вирусом происходит в детстве. Вирус порой довольно долго персистирует в латентном состоянии, но чаще происходит обострение, сопровождающееся появлением одной или нескольких бородавок на тыльной или, реже, ладонной поверхности руки, причем бородавка может появиться и в любом другом месте (кожа спины, головы, лица и др.). Нередко после ее удаления она рецидивирует в виде единичного элемента или нескольких бородавок, последовательно или одновременно. Со временем простые бородавки самопроизвольно исчезают, но если они сохраняются длительное время или количество и площадь их распространения увеличивается, то для их удаления могут потребоваться физические или химические методы эксцизии.

Плантарные, или подошвенные, бородавки — это, по существу, те же самые обычные (вульгарные) бородавки, но локализованные на подошвенном эпидермисе. Плантарные бородавки могут располагаться и на пальцах ног, и в межпальцевом пространстве. Возбудителем бородавок этого рода считается ВПЧ 1-го типа [182, 312]. Вследствие своей локализации они часто являются причиной разного рода неудобств, в том числе боли при ходьбе, вынуждающих больного прибегать к их физическому (чаще) или медикаментозному удалению. Плантарные бородавки практически никогда не малигнизируются.

Нитевидные бородавки, или акрохорды, представляют собой особый тип бородавок, вызываемых β-разновидностью ВПЧ типа 3, 5, 8 и 9. Бородавки этого типа имеют характерную продолговатую форму и одним концом прикрепляются к эпидермису. Они достаточно эластичны, а вследствие их длины, которая может достигать 5–6 мм, часто подвергаются травматизации. Акрохорды возникают у людей после 30 лет, а к 80 годам практически у каждого человека имеется хотя бы одна акрохорда. Бóльшая часть нитевидных бородавок локализована на кожных покровах лица, поверхности шеи, в области молочных желез и подмышечных впадин. Нитевидные бородавки не проявляются какой-либо симптоматикой, но при травматизации или удалении они могут рецидивировать. Вместе с тем, нитевидные бородавки нередко развиваются на слизистой оболочке, что может существенно осложнить эффективность лечения. Акрохорды, как правило, не малигнизируются, хотя в литературе описаны случаи злокачественного перерождения акрохорд, вызванных ВПЧ-5 и -8 [92]. Способы лечения нитевидных бородавок не отличаются от аналогичных методов лечения других разновидностей бородавок.

Среди обширного семейства бородавок особое место занимают аногенитальные бородавки [47]. Нередко их называют еще остроконечными кондиломами (condiloma acuminata). В целом это доброкачественные образования, локализующиеся преимущественно на половых органах, в анальной и перианальной области. Причиной аногенитальных бородавок является, в основном, ВПЧ низкого риска злокачественности 6-го и 11-го типа, хотя и другие типы вируса также могут вызывать эти образования. Среди них встречаются типы низкого (ВПЧ-42, -43, -44), умеренного (ВПЧ-31, -33, -35, -51, -52, -58) и высокого (ВПЧ-16, -18, -45, -56) онкогенного риска, хотя все же ВПЧ-6 и ВПЧ-11 являются доминирующими в развитии бородавок (до 90 % всех случаев), в то время как ВПЧ-16 и ВПЧ-18 чаще вызывают злокачественные новообразования [26]. По внешнему виду и клиническому течению различают остроконечные кондиломы, бородавки в виде папул и пятен, гигантскую кондилому Бушке –Ловенштейна (Buschke – Löwenstein) и бовеноидный папулез [82].

Заражение аногенитальными бородавками происходит, как правило, половым путем в результате обычного или анального секса, особенно у мужчин, практикующих секс с мужчинами [91]. Не случайно аногенитальные бородавки отнесены к группе инфекций, передаваемых половым путем. Обычно бородавки локализуются в местах, подвергающихся травматизации при половых контактах. Клинически выраженные проявления возникают спустя продолжительный период времени, что, естественно, затрудняет или делает невозможным какие-либо эпидемиологические выводы. Тем не менее, установлена определенная связь между риском развития аногенитальных бородавок и числом сексуальных партнеров [47].

Бородавки могут быть единичными и множественными, захватывать несколько анатомических областей. У мужчин аногенитальные бородавки локализуются преимущественно на половом члене (головка, венечная борозда, крайняя плоть), реже поражается промежность, мошонка и перианальная область. При-мерно у ¼ больных мужчин аногенитальные бородавки локализуются в области наружного отверстия уретры, что существенно затрудняет последующую терапию. У мужчин и женщин, практикующих анальный секс, бородавки часто локализуются в пара-анальной области [47].

У женщин на ранних сроках беременности размер и число вульварных остроконечных кондилом может увеличиваться, что представляет существенный риск заражения новорожденных во время прохождения по родовым путям с последующим развитием папилломатоза гортани [248]. Реже заражение может происходить контактным путем от лиц, осуществляющих уход за детьми. Вместе с тем, при обнаружении бородавок у детей в аногенитальной зоне всегда следует исключить возможность сексуального насилия, которое может иметь место у 40 % детей с этими образованиями [307]. Течение аногенитальных бородавок может быть полностью бессимптомным или сопровождаться гиперемией в области поражения зудом и жжением. В ряде случаев бородавки изъязвляются, на них могут появляться трещины, а в случае локализации элементов на половых органах пациенты могут испытывать боли при половых контактах. При локализации бородавок на половых губах и особенно стенке влагалища и шейки матки они могут, в той или иной степени, осложнять продвижение новорожденного по родовым путям.

Особой формой проявлений кондиломатоза является гигантская кондилома Бушке –Ловенштейна [51]. В отличие от обычных остроконечных кондилом, гигантская кондилома представляет собой полузлокачественную опухоль, обусловленную инфицированием человека ВПЧ 6-го или 11-го типа. Её основное отличие — агрессивный экзофитный рост в основных дермальных структурах. Гигантская кондилома Бушке –Ловенштейна чаще наблюдается у мужчин, хотя в целом это довольно редкое заболевание. Клинически гигантская кондилома проявляется наличием быстро сливающихся папиллом, образующих обширный очаг поражения с широким основанием и обширными вегетациями, которые ороговевают, мацерируются и могут сопровождаться абсцессами и фистулами. Типичная локализация опухоли — тело полового члена, венечная борозда, внутренний листок крайней плоти. В некоторых случаях эта кондилома может локализоваться в аногенитальной области [286]. Хотя, как уже сказано, кондилома Бушке –Ловенштейна встречается только в виде отдельных клинических случаев, тем не менее, это достаточно серьезное заболевание, принципы терапии которой разработаны недостаточно основательно. Чаще всего применяют обычные методы лечения, приведенные ниже, которые, однако, не гарантируют 100 % результат [19]. В ряде случаев эксцизия гигантской кондиломы может потребовать обширного реконструктивного хирургического вмешательства [134].

Подводя итог краткому обзору незлокачественных поражений, вызванных ВПЧ, следует отметить высокую полиморфность наблюдаемых проявлений, продолжительность течения инфекции и далеко не всегда наступающее самоизлечение. Для папиллома-вирусной инфекции характерно широкое распространение вируса в человеческой популяции и ее связь с вторичными иммунодефицитными состояниями. Имеющиеся методы лечения далеко не всегда обеспечивают приемлемую терапевтическую эффективность. Последнее обстоятельство вынуждает специалистов предпринимать значительные усилия по поиску новых средств и методов лечения папилломатоза.

Краткий обзор методов лечения бородавок. Широкое разнообразие форм и локализаций бородавок диктует разную стратегию их лечения. Так, ювенильные бородавки, как правило, не проявляются какими-либо симптомами и со временем самопроизвольно разрешаются. В этом случае никаких терапевтических усилий не требуется. То же самое во многом относится и к вульгарным бородавкам, если они не причиняют неудобств и не проявляются теми или иными симптомами. Вместе с тем, при прогрессирующем увеличении их числа, появлении жжения, зуда, трещин и кровоточивости такие бородавки, независимо от их происхождения, требуют применения тех или иных методов терапии. Чаще всего это относится к аногенитальным бородавкам, доставляющим раз-личные проблемы пациентам [30, 47, 310].

Для лечения бородавок разработано много различных подходов, которые в общем виде можно свести в три основные группы:

• инвазивные методы физической эрадикации;

• инвазивные методы химической эрадикации;

• неинвазивные методы лекарственной терапии, основанные на взаимодействии с определенными процессами в вирионе или организме пациента.

Первая группа методов основана на физическом удалении бородавки без какого-либо воздействия на вирус. В первую очередь это хирургическое удаление одной или нескольких бородавок под местной анестезией. Методика достаточно быстрая и удобная, после микрохирургического вмешательства остается небольшая ранка, которая при соблюдении минимальной антисептики быстро эпителизируется. Недостатком этого метода является сравнительно высокий риск рецидивирования [257, 298]. В ряде случаев при локализации бородавки в области крайней плоти хороший результат дает циркумцизия [122, 338].

К числу инвазивных методов терапии также относятся электрокоагуляция, криотерапия и лазерная терапия, нашедшие широкое применение при бородавках любой локализации, но особенно при аногенитальных [38]. Несмотря на сходство методов (все они основаны на деструктивном термическом воздействии), имеются некоторые отличия в тактике. Так, крио- и лазерная терапия наиболее удобны при эрадикации небольших, отдельных папиллом, в то время как электрокоагуляция хороша при удалении больших экзофитных образований, таких, например, как гигантская кондилома Бушке –Ловенштейна [286, 334]. Все эти методы выполняют под местной анестезией или без таковой (криотерапия), процедура хорошо переносится больными, но при этом риск рецидива может достигать 70 % [38]. При терапевтических процедурах, связанных с возможным аэрозолированием инфицированного материала (лазерная и электротерапия), медицинскому персоналу необходимо применять систему вентиляции и специальные защитные маски, чтобы исключить или минимизировать риск заражения вирусом папилломы.

Вторая группа методов предполагает применение химических коагулянтов ди- и трихлоруксусных кислот без непосредственного воздействия на вирус [294]. Кислоту в концентрации 90 % наносят непосредственно на бородавку с помощью палочки с хлопковым наконечником 1 раз/нед в течение 3– 4 нед. Кислоты разрушают бородавки. Препараты могут применяться только для удаления маленьких бородавок. Аппликации хорошо переносятся, вызывая только кратковременное локальное жжение. Трихло-руксусная кислота может применяться при бородавках различной локализации, в том числе и вагинальных. Терапия ди- и трихло-руксусной кислотами безопасна и может применяться у беременных женщин. Риск рецидива после такой терапии сохраняется, хотя он и меньше, чем при механических методах лечения.

Еще одним препаратом, относящимся ко второй группе, является такой известный кератолитик, как салициловая кислота [247]. Препарат наносится непосредственно на бородавку в виде раствора, геля, путем аппликации дисков, пропитанных раствором. Раствор и гель применяют 2–3 раза в день и после нанесения дают раствору возможность высохнуть. Диски накладывают на 48 ч. Лечение может продолжаться до 12 нед. В результате нанесения кислоты бородавка шелушится и исчезает, при этом здоровые ткани остаются незатронутыми. Терапевтический эффект в виде исчезновения бородавки достигает 75 %. Процедура переносится больными, как правило, хорошо. Побочные реакции проявляются в виде раздражения. Безопасность применения растворов салициловой кислоты у беременных не исследована [247]. В некоторых случаях применению растворов салициловой кислоты предшествует криотерапия, что, по данным авторов, увеличивает эффективность лечения и снижает уровень рецидивирования [186].

Препараты третьей группы относятся к числу неинвазивных и могут действовать как на клетки бородавок, так и на вызвавший их вирус (хотя и не всегда). Одним из таких препаратов является 5-фторурацил (5-FU). Будучи аномальным нуклеозидом, он прекращает синтез ДНК ВПЧ в клетках, формировавших бородавки, с последующей их гибелью [298]. Препарат применяют в виде 5 % крема преимущественно на бородавках аногенитальной локализации. Продолжительность курса составляет 5–7 дней, продолжительность одного сеанса составляет 3–10 ч, после чего крем следует смыть. Эффективность терапии достигает 75,5 %, при этом примерно у 50 % больных наблюдают рецидивы в течение 3 мес наблюдения [150, 298].

Цидофовир — ациклический нуклеозид, применяемый при широком круге инфекций, в том числе и ВПЧ преимущественно 6-го и 8-го типа. Цидофовир получил наиболее широкое применение при индуцированных ВПЧ-опухолях [254, 331]. Препарат может применяться в виде раствора для внутривенного введения и местно в виде 1 % или 3–5 % геля и мази. В основе механизма его действия лежит программированная гибель клеток бородавки или опухоли [331]. Крем цидофовира применяют 2–3 раза в день курсом до 10 нед. При более длительном лечении существует риск развития почечной недостаточности [64]. Кроме местной аппликации, используют введение раствора цидофовира непосредственно в очаг поражения, что, по данным литературы, сопровождается полным очищением от бородавок [168]. Наиболее частыми побочными явлениями являются боль, жжение, повышенная чувствительность, зуд, эритема и гиперпигментация в очаге [57]. В качестве обстоятельства, ограничивающего применение препарата, является его сравнительно высокая стоимость. Вместе с тем, препарат довольно эффективен. Так, ежедневное топическое перианальное применение 1 % цидофовира в течение 14 дней в форме мази у ВИЧ-позитивных пациентов привело к полному излечению и отсутствию бородавок в течение последующего наблюдения в течение 14 мес [198].

Интерфероны (ИФН) являются иммуноактивными белками, функционирующими в качестве первой линии защиты от вирусов. При лечении поражений, вызванных ВПЧ, применяют как ИФН 1-го (ИФНα, ИФНβ), так и ИФН 2-го (ИФНγ) типа [168]. Существует по меньшей мере два способа применения ИФН в виде местных аппликаций и внутриочагового введения [286, 298]. Топическое применение было многообещающим, но показало разные результаты. Причина этого во многом заключалась в недостаточной стандартизации метода или недостаточной концентрации ИФН в препаратах для местного применения. Проблему недостаточного дозирования можно было решить с помощью микрокомпрессов, когда сухой концентрированный препарат сывороточного ИФН наносят непосредственно на бородавку и герметично заклеивают лейкопластырем [7]. Процедуру проводят ежедневно на протяжении 3– 4 нед. Всего автор лечил более 10 человек, у которых наблюдали полное разрешение бородавок. К сожалению, дальнейшую судьбу этих больных проследить не удалось.

Системное применение ИФН позволяет удалить значительное число бородавок и злокачественных новообразований папиллома-вирусной этиологии [247]. Частота позитивного ответа на ИФНγ составила не менее 15 %, на ИФНα — 18–71 % и на ИФНβ — 51–81 %, но наибольший успех наблюдался при введении ИФН непосредственно в зону бородавки, при этом полное удаление достигалось в 63 %, а частота рецидивов составляла 0 –36 % [291]. Важно отметить, что результат был достигнут при применении препарата ИФН, выделенного из сыворотки крови человека, то есть результаты были подобны тем, которые получены с сухим ИФН, наносимым в виде компресса [7].

Большинство больных переносили процедуру лечения хорошо, побочные реакции были немногочисленны и характеризовались лихорадкой, ознобом, миалгией, головной болью, усталостью — симптомами, самопроизвольно купировавшимися сразу после завершения курса лечения. Недостатком ИФН-терапии является быстрое развитие толерантности вследствие возникновения иммунной реакции на ИФН. Противопоказаниями для терапии ИФН являются беременность, аутоиммунные заболевания, использование цитостатических препаратов. Вместе с тем, эти противопоказания в большей степени актуальны для парентерального применения. Описан также метод комбинированного хирургического удаления бородавок с последующим применением ИФН, показавший достоверное повышение терапевтического эффекта [78].

Кроме терапии ИФН, проведены ограниченные исследования эффективности глицирризиновой кислоты [5]. Описано успешное применение препарата глицирризиновой кислоты, названного Glizigen, в сочетании с витаминным комплексом Viusid при лечении генитальных бородавок [90]. По данным авторов, комбинированное применение указанных средств приводило к позитивному терапевтическому исходу в 87,5 % случаев (42 пациента из 50), в то время как в группе сравнения, где применяли подофиллин, позитивный результат отмечен у 76 % (38 из 50) больных с аногенитальными бородавками. Размер бородавок у всех больных был до 5 см². При сопоставлении числа нежелательных реакций было установлено, что в группе, получавшей Glizigen и Viusid, 38 пациентов из 48 (82 %) не испытывали никаких побочных эффектов, тогда как в группе сравнения, в которой применяли подофиллин, местные реакции в виде жжения, боли и зуда отмечены у 23 (46 %) больных, а у 27 (54 %) больных никаких местных или системных побочных реакций не отмечено. Таким образом, препарат, содержащий глицирризиновую кислоту, являющуюся активным индуктором ИФН 1-го типа, показал не только хорошую терапевтическую эффективность, но высокую безопасность по сравнению с подофиллином. Описанные результаты представляют несомненный интерес, учитывая высокую безопасность глицирризиновой кислоты и наличие местных препаратов в виде Эпигена раствора для орошения [189] или кремов, в частности комбинированного препарата Тиладерм, представляющего композицию глутамил-триптофана и глицирризата натрия [10]. Весьма интересной с точки зрения повышения эффективности терапии бородавок является комбинация глицирризиновой кислоты и подофиллина, компоненты которой оказывают аддитивный терапевтический эффект [315].

Среди антимитотических препаратов цитостатического действия хорошо зарекомендовали себя уже упомянутый выше подофиллин и его очищенный дериват подофиллотоксин [247]. Показано, что подофиллотоксин в виде 0,5 или 0,15 % раствора или мази обеспечивает хорошие результаты при местном лечении бородавок различной локализации. Антимитотическое действие гликозидов подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum) основано на их свойстве связываться с клеточными микротрубочками, блокируя митоз на стадии метафазы, что приводит непосредственно к некрозу бородавки [233]. Терапевтический цикл предусматривает трехдневное применение подофиллина 2 раза в день с последующим 4 –7-дневным перерывом. Как правило, после 1–2 циклов наблюдается полное некротическое разрешение бородавки в 70 –90 % случаев. После проведенной терапии на месте аппликации препарата нередко остаются изъязвления, заживающие в течение 3– 4 нед. Побочные эффекты в виде эритемы и эрозии отмечаются в течение первой аппликации у 50 – 65 % мужчин. Ремиссия после лечения преимущественно аногенитальных бородавок наблюдается в 60 –80 % случаев, рецидивы бородавок — в 23– 65 % случаев. Папилломы, локализованные внутри уретрального канала, нередко резистентны к подофиллотоксину [233, 298]. Сравнительное исследование эффективности подофиллина и подофиллотоксина показало, что последний безопаснее и эффективнее, чем подофиллин. При этом подофиллотоксин в растворе целесообразнее применять при лечении пенильных бородавок, в то время как крем и гель лучше использовать при лечении аногенитальных и вагинальных поражений. Хотя данные подтверждают, что подофиллотоксин безопаснее, чем подофиллин, тем не менее, подофиллотоксин противопоказан при беременности [72].

В последнее время все чаще появляются сообщения о более высокой эффективности комбинированных методов лечения, при которых бородавку первоначально удаляют одним из инвазивных методов (хирургия, криотерапия, электрокоагуляция и т. д.), а за-тем в качестве дополнительного способа возможного удаления оставшихся инфицированных клеток проводят 1–2 цикла применения подофиллотоксина. Для усиления терапевтического эффекта дополнительно проводится иммуномодулирующая терапия синекатехинами зеленого чая. Считается, что при таком подходе, кроме всего прочего, уменьшается частота рецидивов примерно до 7 % [158].

Описаны методы гормональной терапии, в частности комбинированным препаратом, содержащим этилэстрадиол и производное прогестерона — левоноргестрел [332]. По данным авторов, до лечения число бородавок в основной группе составило 6,0 ± 5,1, в контрольной группе — 5,3 ± 5,1, через 1 нед после применения эстрогенов число бородавок в основной группе уменьшилось до 1,9 ± 1,2, а в контрольной группе, получавшей плацебо, не изменилось (5,4 ± 5,0). Число бородавок через 1 мес после лечения в основной и контрольной группе составило 0,4 ± 0,7 и 5,5 ± 4,9, соответственно. Различия в последнем случае достоверны ( р = 0,009). Дальнейшая судьба этих больных неизвестна.

Таким образом, способы лечения негенитальных бородавок включают широкий спектр терапевтических методик. Вместе с тем, сравнительный анализ этих методов показал некоторое предпочтение криотерапии перед другими терапевтическими тактиками, в частности применением салициловой кислоты и ИФН, но одновременно продемонстрировал и увеличенную частоту не-желательных реакций [172]. К тому же следует учитывать, что нередки случаи, когда негенитальные бородавки самопроизвольно рассасываются. В этой связи эксцизионные методы остаются предпочтительными при негенитальных бородавках, в то время как при аногенитальных бородавках, в частности при остроконечных кондиломах, предпочтительными являются неинвазивные методы лекарственной терапии, в том числе местные аппликации имихимода.