В начале XX столетия впервые было сформировано понятие иммунитета, и практически сразу же его разделили на два основных типа: преформированный, или природный, иммунитет, названный врожденным, или неспецифическим, и приобретенный иммунитет, формирующийся в результате контакта с болезнетворным агентом [11]. В последующем врожденный иммунитет долгое время оставался на положении Золушки, а максимальное внимание уделялось проблеме приобретенного иммунитета, возникающего как следствие контакта организма хозяина и вакцины. В этот период были созданы вакцины против сибирской язвы, бешенства, оспы, полиомиелита, многочисленные анатоксины. Некоторые ученые уже предрекали близкий упадок иммунологии, вызванный разработкой все новых вакцин, и связанное с этим снижение интереса к иммунологии в целом. Однако создание Ф. Бернетом [34] теории иммунитета и последующее открытие Р. Медаваром (Medawar) феномена толерантности убедительно доказало, что предсказания о скорой смерти иммунологии были несколько преувеличены. Начиная со 2-й половины XX столетия, в иммунологии наблюдается быстрый прогресс, связанный с пониманием механизмов врожденного распознавания компонентов микроорганизмов и их непосредственного участия в защите организма человека или животного от инфекции. Теперь понятно, что адаптивный (приобретенный) иммунитет определяет многое, но не всё в механизме защиты от инфекции. По-настоящему революционным стало открытием того, что наличие или отсутствие определённых молекул в организме во многом определяет его способность противостоять разрушающему воздействию патогена или его продуктов, например токсинов. Важным также было осознание того факта, что каждый конкретный возбудитель бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной природы обладает неким набором характерных признаков, образующих его молекулярный образ [204, 309].

Новый этап развития теории врожденного иммунитета берет свое начало в 1980 г., когда С. Nüsslein-Volhard [224] установила существование особого гена, ответственного за дорсовентральную дифференциацию дрозофил, причем дефект этого гена сопровождался повышенной восприимчивостью этих насекомых к грибковой инфекции. Автор назвала этот новый белок Toll-рецептором (Toll — нем. отличный, восхитительный). Через несколько лет другой исследователь, C. A. Jr. Janeway [152], высказал гипотезу, что любой патоген обладает некими структурными особенностями, которые распознаются особыми рецепторами, названными толлподобными. Отметим, что за оба открытия авторам были присуждены Нобелевские премии.

Открытие TLR как компонентов, распознающих консервативные структуры патогенов, значительно продвинуло вперед понимание путей и механизмов распознавания вторгшегося возбудителя, лежащих в основе врожденного иммунного ответа. Стало понятно, что термин «неспецифическая резистентность», которым определяли реакцию организма на вторжение патогенного возбудителя, не совсем корректен и не отражает всей сложности взаимоотношений патогена с организмом восприимчивого хозяина. Следовательно, негативная или позитивная реакция организма на вторгшийся или собственный антиген лежит в основе патогенеза всех инфекционных и аутоиммунных процессов [153, 204].

В дальнейших исследованиях было установлено, что позвоночные имеют набор из 13 TLR, из них у человека пока обнаружено 10 рецепторов [6, 204, 205]. На рис. 1 и в табл. 1 представлена упрощенная классификация TLR человека, относящихся, как известно, к рецепторам 1-го типа.

Рис. 1. Размещение TLR на клеточной мембране и эндосоме их лиганды (по личному разрешению Р. Меджитова)

Таблица 1. Димеризация и места локализации TLR

Вид димеризации

Локализация

Гетеродимеры: 1+2; 2+6

На клеточной мембране: 1, 2, 4, 5, 6, 10

Гомодимеры: 3, 4, 7, 8, 9, 10

На эндосоме: 3, 7, 8, 9

Вместе с тем, TLR — не единственные молекулярные структуры, ответственные за распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП). Существуют также еще RIG-I-подобные рецепторы, Nod-подобные рецепторы, AIM2-подобные рецепторы, лектиновые рецепторы C-типа и внутриклеточные сенсоры ДНК — cGAS [20]. Каждый из этих рецепторов участвует в огромном количестве внутриклеточных путей. Среди этого разнообразия рецепторов TLR были охарактеризованы первыми и изучены лучше других.

Все TLR в неактивном состоянии существуют в мономерном виде, а после активации лигандом они образуют димерные формы, причем TLR1 и 2, а также TLR2 и 6 образуют между собо гетеродимеры, а все остальные рецепторы — гомодимеры [202]. Отметим, что в своей основе все TLR имеют практически одинаковую архитектуру, представленную на рис. 2 [57]. Как видно из этой схемы, над клеточной или эндоплазматической мембраной расположена та часть рецептора, которая непосредственно контактирует с патогеном. Она представляет собой соленоидоподобную аминокислотную спираль, образованную богатыми лейцином повторами ( рис. 3). Такая форма воспринимающей части считается наиболее функциональной, поскольку позволяет связываться с несколькими лигандами [206]. Было показано, что каждый TLR проявляет специфичность к нескольким веществам (лигандам), имеющим порой весьма разнородную структуру. Из этого вытекает единственный вывод о том, что распознавание чужеродных патогенов является относительно специфичным и опирается на способность организма воспринимать определенные молекулы. Над клеточной или эндоплазматической мембраной расположена та часть рецептора, которая непосредственно контактирует с консервативными структурами патогенов ПАМП [95, 223]. По своей структуре TLR уникальны, и это, естественно, обусловливает такую же уникальность механизмов их функционирования.

Рис. 2. Принципиальная схема строения TLR (по личному разрешению Р. Меджитова)

Рис. 3. Изогнутый повтор TLR3, богатый остатками лейцина (по личному разрешению Р. Меджитова)

C момента открытия TLR началось интенсивное изучение молекулярных механизмов их действия, и к настоящему моменту они считаются самыми изученными объектами регуляторной си-стемы организма. Это, с одной стороны, позволило понять многие механизмы, лежащие в основе патогенеза различных заболеваний, а с другой — выявить возможные терапевтические мишени и создать новые фармакологические препараты.

Существуют некоторые отличия между всеми TLR, связанные, в частности, с локализацией в пределах клетки. Одна часть рецепторов локализована в цитоплазматической мембране. У человека к ним относятся TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10. Другая группа, в которую входят TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, локализована во внутренних компартментах, таких как эндоплазматический ретикулум (ЭР), эндосомы, лизосомы, эндолизосомы. Такие различия в топографии рецепторов имеют глубокий биологический смысл. Так, поверхностные рецепторы распознают, преимущественно, бактериальные антигены, в том числе липиды, липопротеины, белки, компоненты клеточной стенки бактерий. Иначе говоря, поверхностные TLR распознают структуры, первично контактирующие с цитоплазматической мембраной, в то время как внутриклеточные TLR распознают одно- и двухцепочечные нуклеиновые кислоты.

К настоящему времени молекулярные механизмы, лежащие основе переноса информации от TLR к ДНК и последующего ответа, изучены довольно подробно, что позволяет уверенно проследить путь, по которому информация от бактерии или вируса попадает в исполнительную структуру, в качестве которой выступает ДНК клетки хозяина [163, 206]. Отметим, что многочисленные процессы переноса сигнала с ПАМП, в качестве которых могут выступать бактериальные клетки и вирусы или их фрагменты, в данной главе обозначены термином «сигналинг»; передача сигнала от TLR ниже по цепи участвующих в этом процессе молекул названа «нисходящим (downstream) сигналингом», обратный процесс назван «восходящим (upstream) сигналингом». Нам представлялось уместным привести эти пояснения для однозначной трактовки англоязычных терминов, не имеющих русскоязычных аналогов.

Процесс передачи сигнала (сигналинг) начинается с переноса TLR-рецептора из ЭР на поверхность клетки или во внутриклеточную эндосому. Причем, перенос TLR3, 7, 8 и 9 из ЭР в эндосому строго контролируется трансмембранным белком UNC93B1 в координации с белком LRRC59. Кроме того, еще один ЭР-резидентный белок PRAT4A регулирует выход TLR1, 2, 4, 7 и 9 из ЭР и их перемещение на плазматическую мембрану или в эндосомы. После соответствующего процессирования TLR переходят в активную форму, в которой они приобретают способность связываться со своими агонистами, в том числе с ПАМП, в результате чего TLR димеризуются и формируют комплекс «агонист–рецептор». При этом происходят конформационные изменения в эпимембранных цепях рецепторов, которые активируют проксимальный участок рецептора, называемый TIR-доменом (TIR = toll/interleukin1-receptor domain) из-за его сходства с аналогичным участком IL-1 рецептора ( рис. 4).

Рис. 4. Пути передачи сигнала с TLR

Пояснение в тексте:

TLR — toll-like receptor; MyD88 — фактор 88 миелоидной дифференцировки; TIR — толл-IL-1-рецепторный домен; TIRAP/Mal — адапторный протеин, содержащий TIR-домен/ MyD88-подобный адаптор; IRAK (1, 2, 3, 4, М) — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1; TRAF6 — фактор 6, ассоциированный c фактором некроза опухоли α (TNF-α); TAK1 — киназа, активированная трансформирующим фактором роста-β; TAB (1, 2) — белки, связывающие ТАК1; IKK (α, β, γ) — киназный комплекс, связывающий IκB, — негативный регулятор транскрипции; MAP — серинтреониновая протеинкиназа; P38 — митоген-активиро-ванная протеинкиназа; NF-κB — фактор трансляции, запускающий каскад провоспалительных цитокинов; AP1 — активаторный белок 1 — фактор трансляции, ssDNA — суперспиральная ДНК; Top 1 — топоизомераза 1; TRIF — TIR-домен, содержащий адаптер, индуцирующий ИФНβ; TRAF3 — фактор, ассоциированный с TNF-α; IKKε — киназный комплекс, ингибирующий IκB; TBK1 — серин/ треониновая протеинкиназа; IRF3, IRF7 — регуляторные факторы интерферона. На схеме не показан путь миграции TLR4 рецептора с поверхности клетки в эндосому. TRIF-зависимый сигналинг реализуется после миграции рецептора в эндосому. PAMP — связанный с патогеном молекулярный паттерн.

Активированный TIR-домен рекрутирует вспомогательную адаптерную молекулу TIRAP/MAL (TIRAP = TIR domain containing adaptor protein или; Mal — MyD88 adapter-like), которая активирует белок миелоидной дифференцировки 88 (Myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88)). В свою очередь, MyD88 привлекает комплекс киназ, семейства IRAK (IL1-receptor associated kinase), который образует сигнальный комплекс, названный миддосомой (мyddosoma). Активация семейства IRAK-киназ происходит в определенной последовательности. Так, в первую очередь активируется IRAK4, а затем IRAK1 и IRAK2, а IRAK3 выполняет функцию негативного регулятора активности IRAK4 и IRAK1 [244]. IRAK1 затем самофосфорилируется на нескольких участках молекулы, что при-водит к высвобождению MyD88 из миддосомы [63, 163]. После активации, IRAK1 взаимодействует с TRAF6 (TNF-receptor associated factor 6), запуская RING-домен (really interesting new gene) E3 убиквитинлигазы для TRAF6. В свою очередь, TRAF6 вместе с убиквитинконъюгирующими энзимами и UEV1A (Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1A) запускает связанную с K63 полиубиквитинацию самого TRAF6 и протеинкиназного комплекса TAK1 (Transforming growth factor beta-activated kinase 1) [163), который формирует комплекс c семейством регуляторных белков TAB1, TAB2 и TAB3. Основная функция двух последних — активация функции TAK1 во взаимодействии с полиубиквитиновыми цепями, генерированными TRAF6.

Активированная ТАК1, в свою очередь, может транслировать нисходящий сигнал двумя путями (см. рис. 4).

Согласно первому пути, ТАК1 активирует IKK (IκB kinases) комплекс, включающий две активных киназы IKKα и IKKβ [183], третий член семейства IKKγ (NEMO-NF-kappa-B essential modulator) выполняет функцию негативного регулятора двух других членов семейства [175]. Основная функция IKK-комплекса — быстрое фосфорилирование и последующая деградация ингибиторных белков семейства IkB (IκBα, IκBβ и IκBε), которые в нестимулированном состоянии связывают NF-κB в неактивном состоянии. В результате деградации IκB, фактор трансляции подвергается протеасомной обработке и транслоцируется в ядро, за-пуская экспрессию провоспалительных цитокинов [175, 222].

По другому пути нисходящего сигналинга, TAK1 активирует и фосфорилирует семейство митоген-активированных протеинкиназ (MARKKs — Mitogen activated protein kinases) до MARK при участии аксессорных молекул ERK (extracellular signal-regulated kinases), JNK (c-Jun N-terminal kinases) и p38, что, в свою очередь, сопровождается фосфорилированием и активацией фактора трансляции AP-1, и уже этот фактор перемещается в ядро, где он индуцирует экспрессию воспалительных цитокинов и проапоптозных белков [210].

Кроме MyD88-зависимого пути переноса сигнала, который характерен для большинства TLR, существуют альтернативные пути, характерные для TLR3 [163, 238]. Как известно, TLR3 локализован в эндосоме и распознает двухспиральную ДНК вирусного происхождения (см. рис. 4). После связывания с лигандом сигнал переносится к терминальному домену TIR, а затем рекрутируется TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β), который, в свою очередь, привлекает TRAF3 и TRAF6. Убиквитинирование этих комплексов облегчает генерацию реактивных форм кислорода (ROS).

TRAF6 рекрутирует киназу RIP1, которая взаимодействует с TAK1 комплексом, а затем с MARK-киназами с последующей активацией экспрессии воспалительных цитокинов [163]. TRAF3, в свою очередь, привлекает IKK-подобные киназы TBK1 и IKKi совместно с IKKγ для фосфорилирования IRF3 (Interferon regulatory factor 3), который димеризуется и транслоцируется в ядро, где запускает экспрессию ИФН 1-го типа [162]. Дальнейшие события между факторами трансляции и синтезом провоспалительных цитокинов остаются загадочными. Как известно, ядерная ДНК клетки существует в суперспирализованном состоянии, и для начала экспрессии необходимо перевести ее в транскрипционно активное состояние. Эту функцию выполняют две топоизомеразы 1 и 2, основное действие которых — изменение конформационного состояния суперспиральной ДНК путем ее раскручивания и сматывания во время ремоделирования хроматина, транскрипции, репликации и рекомбинации ДНК [236]. Однако остается вопрос, каким образом и что именно управляет факторами трансляции: топоизомеразы или непосредственно суперспиральная ДНК? Одним из возможных вариантов ответа является допущение существования наборов NF-κB, именуемых как REL (Release factor), которые образуют димеры, способные взаимодействовать непосредственно с молекулой ДНК [219]. Однако пока неясно, как взаимодействует топоизомераза с димерами семейства REL. В то же время, участие топоизомераз в экспрессии воспалительных цитокинов не вызывает сомнения, поскольку ингибирование топоизомеразы 1 подавляет выработку провоспалительных цитокинов и защищает организм от смерти в результате воспаления [245]. Столь же загадочны и пути передачи сигналов с других трансляционных факторов — AP1 и IRF3.

Особняком стоит TLR4. Расположенный на поверхности цитоплазматической мембраны, он может переносить сигнал как через MyD88-зивисимый, так и через TRIF-зависимый путь [214].

TLR2 относится к типичным поверхностным трансмембранным рецепторам, состоящим из трех частей (см. рис. 2). Эпимембранная часть расположена непосредственно на внешней поверхности клеточной мембраны, за ней следует трансмембранный участок, пронизывающий клеточную мембрану, а на внутренней стороне расположен TIR-домен, который участвует в запуске MyD88-зависимого пути. При контакте с агонистами, в качестве которых выступают липопептиды бактерий, TLR2 образует функциональные гетеродимеры с TLR1, TLR6 и, возможно, — с TLR10 для распознавания различных липопротеинов из микроорганизмов [144, 217]. TLR2, в зависимости от второго компонента гетеродимера, обладают определенной специфичностью. Так, гетеродимеры TLR1/2 являются рецепторами для триациллипопептидов, найденных в бактериях и микобактериях [237], тогда как гетеродимеры TLR2/6 распознают диациллипопептиды, ли-попептид, активирующий макрофаги (MALP-2), выделенный из fermentans [218]. Интересно, что уровень активации TLR2 увеличивается в присутствии CD14 и CD36 [32].

Многочисленные исследования указывают на роль TLR2 в повреждении тканей, вызванном ишемией/реперфузией и связанном с инсультом или инфарктом миокарда, или трансплантацией солидных органов [141, 311].

TLR3 — своеобразный рецептор, отличающийся от всех остальных. Он расположен внутриклеточно на поверхности эндосомы. Имея типичное для TLR строение, он способен запускать, по меньшей мере, два разных сигнала (см. рис. 4). Как и другие внутриклеточные TLR-рецепторы, он распознает нуклеиновые кислоты, в частности связывает вирусную двухспиральную РНК (дсРНК), а также два синтетических лиганда TLR3, имитирующих дсРНК, — полирибоинозиновую-полирибоцитидиловую (поли I:C) и полиадениловую-полиуридиловую (поли A:U) кислоты [94]. После связывания с TRIF, последний может рекрутировать TRAF3 или TRAF6 (см. рис. 4). В первом случае нисходящий сигнал завершается экспрессией ИФН 1-го типа, во втором — сигнал активирует TAK1-киназу с последующей активацией NF-κB и синтезом провоспалительных цитокинов. Важно отметить, что активация TLR3 приводит к примированию перекрестно-реагирующим антигеном CD8⁺ T-клеток посредством молекул 1-го типа главной системы гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC) с последующей генерацией цитотоксических лимфоцитов [34, 94]. Кроме того, TRIF-зависимый сигналинг, следующий за активацией TLR3, приводит к увеличению синтеза ИФН 1-го типа, который еще больше усиливает этот процесс [94]. Показано, что синтетический лиганд TLR3, поли I:C, при его совместном интраназальном применении с инактивированной гриппозной вакциной активирует секреторный и системный гуморальные ответы, что сопровождается комплексной защитой против гомологичных и гетерологичных вирусов, в частности вирусов гриппа, включая высокопатогенный серотип H5N1 [146, 279].

TLR4 был первым рецептором этого семейства, идентифицированным у млекопитающих, и считается наиболее изученным членом среди всех TLR [95, 203]. Это поверхностный трансмембранный рецептор, TIR-домен которого, как и у других трансмембранных TLR-рецепторов, расположен на внутренней стороне цитоплазматической мембраны. TLR4 распознает бактериальные липополисахариды (ЛПС), компоненты наружной мембраны грамнегативных бактерий, вызывающих септический шок, белки некоторых опухолей (меланома), для чего он нуждается в ML2, CD14 и ЛПС-связывающем белке [20, 162, 235, 328]. Кроме того, TLR4 участвует в распознавании слитых белков респираторно-синцитиального вируса, оболочечных белков вируса опухоли молочной железы мышей, пневмолизина Streptococcus pneumoniae и выделенного из растений цитостатического препарата паклитаксел (paclitaxel) [153].

Перенос сигнала с TLR4 может осуществляться двумя путями — MyD88-зависимым и TRIF-зависимым. Выбор пути зависит от места его локализации. В процессе распознавания бактериальных продуктов TLR4 проводит сигнал по MyD88-зависимому пути (см. рис. 4) [124]. После активации MyD88-зависимого пути TLR4 подвергается динаминзависимому эндоцитозу и перемещается в эндосому, где формирует сигнальный комплекс с TRAM и TRIF, но не с TIRAP и MyD88, что завершается активацией IRF3 и экспрессией ИФН 1-го типа [20, 162].

Таким образом, TLR4 способен регулировать воспалительный ответ и интерфероногенез. Это свойство может быть использовано при разработке новых фармакологических препаратов [95].

TLR5 экспрессированы на поверхности многих клеток. Как и другие поверхностные TLR, они переносят нисходящий сигнал посредством MyD88-зависимого пути. Агонистом для этого рецептора является флагеллин [20]. Последний представляет собой белок, участвующий в формировании жгутиков многих бактерий, таких как Helicobacter pylori, Vibrio cholera [308], флагеллино-подобный протеин у Campylobacter jejuni и др. Флагеллин взаимодействует с TLR5 через консервативный D1 домен [95]. Растворимые мономерная и полимерная формы лиганда, как показано в экспериментальных моделях, взаимодействуют с TLR5 и проявляют адъювантные свойства, включая увеличение количества костимулирующих молекул на дендритных клетках, их последу-ющее созревание или активацию, пролиферацию Т-клеток и секрецию моноцитами IL-10 и TNF-α.

TLR9 представляет собой внутриклеточный рецептор, вовлеченный в распознавание ДНК бактериального и вирусного происхождения, а также собственной ДНК в составе иммунных комплексов. Как и другие эндосомальные TLR, он передает нисходящий сигнал через MYD88 путь, активируя NF-κB и запуская экспрессию провоспалительных цитокинов [163]. Кроме того, он также может действовать и через IRF7-сигналинг, запуская экспрессию ИФН 1-го класса [20, 162].

TLR9 определяет чужеродную ДНК по присутствию неметилированных CpG мотивов. TLR9 экспрессируется B-клетками и плазмацитоподобными дендритными клетками. Кроме того, TLR9 активирует NK-клетки, T-клетки, B-клетки, моноциты и макрофаги [94]. В результате запускается экспрессия провоспалительных цитокинов Th1 типа: IL-6, IL-1, TNF-α, ИФНγ и IL-12 [95]. В свою очередь, активация Th1 иммунитета, а также экспрессия IL-12 и ИФН 1-го типа вызывают сильную активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, способных уничтожать вирусные патогены и опухолевые клетки. Кроме того, активация TLR9 на B-клетках сопровождается формированием клеточных и гуморальных ответов [113, 335].

TLR7 и TLR8 являются трансмембранными белками, которые структурно близки между собой и экспрессированы на эндосомах. Их основное предназначение — распознавание преимущественно вирусных нуклеиновых кислот, к числу которых относятся двуспиральная РНК из вирусов, богатых U или GU олигонуклеотидами, таких как RNA40 и U5 области ВИЧ-1 RNA, а также вирусы гриппа, Коксаки, вирус гепатита С [87, 190, 303]. Активация TLR7/8 также может достигаться синтетическими лигандами, известными как имидазолхинолины, такими как R-848 (Резихимод) или R-837 (Имихимод), имеющими некоторое структурное сходство с гуанозином ( рис. 5).
Имихимод преимущественно активирует TLR7, а резихимод — TLR7 и TLR8 [132].

Рис. 5. Структурная формула гуанозина (а), имихимода (б) и резихимода (в)

TLR7 экспрессирован, в основном, в легких, мозге, желудке, плаценте и мононуклеарных клетках периферической крови, а также в дендритных клетках, моноцитах, макрофагах и В-лимфоцитах [221]. У человека TLR7 состоит из 1049 аминокислот, имеет эктодомен из двадцати семи богатых лейцином повторов (LRR — leucine-rich repeat), трансмембранный домен (TM) и цитоплазматический (TIR) домен [192, 200]. Эктодомен локализован в эндосоме и подвергается воздействию кислого pH [149]. Активация TLR7 тесно связана с протеолитическим созреванием во внутренней зоне между LLR14 и 15, в пределах нескольких предполагаемых участков протеолитического расщепления [139, 199]. Кроме того, удаление N-конца имеет важное значение для сигналинга, но не для связывания лиганда; таким образом, может произойти процесс реассоциации, аналогичный таковому на TLR8 [103, 295].

Исходно TLR7 и TLR8 локализованы в плазматической сети, но затем мигрируют в эндосому, где встречаются с агонистами. Эта миграция происходит при посредничестве резидентного эндоплазматического белка UNC93B1, ассоциированного как с TLR7, так TLR8 Интересно, что эти рецепторы обладают клеточно-специфичной локализацией. Рецептор, мигрировавший в эндосому, активируется под воздействием природного (например вирусной РНК) или синтетического (имихимод) лиганда и запускает нисходящий сигналинг. На рис. 6 представлена очень упрощенная схема про-хождения сигнала от TLR7/8, локализованных на эндосоме к ядру клетки. С помощью этой схемы мы хотели показать, что эти рецепторы способны реагировать на агонист по обоим сигнальным путям. Это сопровождается, с одной стороны, синтезом провоспалительных цитокинов, а с другой — выработкой значительно-го количества ИФН 1-го типа. Показано, что для продукции ИФН 1-го типа необходим комплекс MyD88 и IRF7, дополнительно содержащий такие факторы, как TRAF3, TRAF6, IRAK4, IRAK1, IKKa, OPNi, и Dock2 [265]. В составе этого комплекса IRAK1 и/ или IKKα фосфорилирует IRF7, который транслоцируется в ядро, где запускает экспрессию ИФН 1-го типа. Одновременно с этим другой комплекс, включающий MyD88-IRAK4-TRAF6 (последний на рис. 6 не показан), запускает комплекс NF-κB, ответственный за экспрессию провоспалительных цитокинов [163]. Эта способность запускать одновременно или последовательно два сигнальных пути объясняет фармакологическую эффективность синтетических аго-нистов TLR7/8 — имихимода и резихимода — при лечении папилломавирусной инфекции и других заболеваний, в том числе базаль-ноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака, актинического кератоза и др.

Рис. 6. TLR7/8-сигналинг

(для упрощения приведены только ключевые молекулы) [275]:

AP1 — активаторный белок 1; IKK — IκB киназы; IRAK — киназа, ассоциированная с рецептором IL-1; IRF — регулирующий фактор интерферона; ISRE — стимулированный интерфероном респонсивный элемент; MAPK — активированная митогеном протеинкиназа; MyD88 — первичный отвечающий ген 88 миелоидной дифференцировки; NF-κB — ядерный фактор-κB; TIR — Толл/IL-1-рецептор

Резюмируя общие и весьма краткие описания TLR, отметим, что открытие патогенраспознающих рецепторов послужило мощным толчком к разработке новых фармакологических средств лечения многих заболеваний. Глава эта еще далеко не закрыта, и с каждым днем появляются все новые данные, свидетельствующие о важнейшей роли этих рецепторов в поддержании гомеостаза и устойчивости организма к различным патологическим воздействиям. Одним из перспективных направлений в этом отношении является поиск новых синтетических агонистов TLR и их применение в фармакологии. Примером такого подхода явля-ется, например, синтез и изучение агониста TLR7 — имихимода, завершившееся разработкой и последующим использованием его в медицинской практике для топического применения.