Сравнительная клинико-лабораторная эффективность препаратов для патогенетического лечения острых респираторных вирусных инфекций

Несмотря на успехи современной медицины, грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) до сих пор играют ведущую роль в структуре инфекционной заболеваемости среди населения, особенно среди детей младшего и среднего возраста. К сожалению, эти инфекции далеко не всегда ограничиваются кратковременным нарушением самочувствия, не требующим медикаментозного лечения. Нередки случаи тяжелого течения заболевания с высокой температурой тела, поражениями респираторного тракта, вплоть до развития пневмонии и дыхательной недостаточности. В крайних случаях, особенно в период пандемий гриппа, эти поражения могут привести к летальному исходу.

Для экстренной профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в настоящее время применяется большое количество лекарственных средств различной природы [Зарубаев, Смирнов, 2014]. В первую очередь это препараты с прямым противовирусным действием. К ним относятся производные адамантанов (амантадин, римантадин), ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир) и аномальные нуклеотиды (рибавирин) [Monod et al., 2015; Киселев 2012]. К сожалению, к одним из этих препаратов вирус способен формировать невосприимчивость, другие – обладают побочными реакциями и не разрешены к применению у детей младшего возраста. Кроме того, большинство из них эффективно только на ранних стадиях инфекционного процесса [Loregian et al., 2014; van der Vries et al., 2013].

Другой подход к профилактике и терапии ОРВИ и гриппа заключается в применении средств, влияющих на патогенез инфекции через сигнальные пути организма и/или механизмы врожденного иммунитета. К числу таких средств относятся, в частности, имуномодуляторы (иммунотропные препараты), в том числе индукторы интерферона и антиоксиданты [Fedson, 2013; Романцов и др., 2008]. Препараты этих групп не влияют непосредственно на вирус, но могут, модифицируя патогенез инфекционного процесса, способствовать снижению его тяжести или риска развития осложнений, а при использовании в период продрома снижать риск манифестации за счет мобилизации механизмов врожденного иммунитета [Зарубаев, Смирнов, 2014].

К числу подобных лекарственных средств относятся комбинированный препарат Цитовир-3® [Смирнов, 2012] и препараты на основе эхинацеи [Karsch-Volk, 2014; Lindenmuth, Lindenmuth, 2000].

Цитовир-3® является фармацевтической композицией, в состав которой входят три лекарственных субстанции: глутамил-триптофан натрия, 2-бензил-бензимидазола гидрохлорид (бендазол) и аскорбиновая кислота [Смирнов и др., 2001]. Фармакологический эффект композиции обусловлен аддитивностью механизмов действия образующих ее компонентов. Считается, что бендазол стимулирует факторы врожденного иммунитета, что проявляется индукцией интерферонов I класса и стимуляцией фагоцитарной активности [Смирнов, 2012]. Глутамил-триптофан натрия – иммуномодулятор, влияющий на процессы дифференцировки иммунокомпетентных клеток за счет изменения баланса циклофосфатов в лимфоидных клетках [Смирнов В.С. и др., 2004]. Кроме того, данный дипептид способен усиливать интерферон-индуцирующий потенциал бендазола [Смирнов, Селиванов, 1996]. Кислота аскорбиновая, кроме хорошо документированной роли в системе клеточного дыхания, а также ее антиоксидантных свойств, обладает способностью подавлять высвобождение фактора трансляции NF-?В, за счет ингибирования репликативного комплекса [Bowie et al., 2000]. Применение фармакологической композиции Цитовир-3® в медицинской практике позволяет эффективно снижать уровень заболеваемости острыми респираторными инфекциями и гриппом [Шипицын и др., 2010].

Препараты эхинацеи широко используются в Северной Америке и Европе для профилактики и лечения простудных заболеваний (common cold) [Karsch-Volk et al., 2014]. Имеется несколько различных препаратов эхинацеи, применяемых в медицинской практике. Чаще всего, особенно в педиатрии используют экстракты и сок эхинацеи в виде сиропа [Schapowal, 2013; Fashner J et al., 2012]. Фармакологическое действие препаратов эхинацеи обусловлено широким спектром природных биологически активных соединений, являющихся компонентами растения [Karsch-Volk et al., 2014].

Целью проведенного исследования была сравнительная оценка эффективности лекарственных форм препаратов Цитовир-3® (сироп и порошок для приготовления раствора для приема внутрь) и эхинацеи (сок эхинацеи в виде раствора для детей – Иммунал) при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Материалы и методы

Было проведено сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах эффективности и безопасности препаратов Цитовир-3® (порошок и сироп) и Иммунал:

• Цитовир-3® порошок для приготовления раствора для приема внутрь [для детей]. Регистрационный номер ЛП-000423 от 28.12.2011. Препарат произведен ЗАО МБНПК «Цитомед», Россия, серия 040113.
• Цитовир-3® сироп [для детей] Регистрационный номер ЛС000942 от 10.06.2010. Препарат произведен ЗАО МБНПК «Цитомед», Россия, серия 570313.
• Иммунал раствор для приема внутрь. Регистрационный номер П N013458/01 от 26.11.2007. Препарат произведен «Lek d.d., Словения, серия ДД 2383.

В исследовании участвовало 90 детей в возрасте от 2-х до 6-ти лет. Среди них было 45 мальчиков и 45 девочек. При анализе преморбидного фона не выявлено каких-либо хронических заболеваний и иных состояний, которые могли бы послужить основанием для невключения в исследование. Формирование групп производилось в строгом соответствии с законодательством РФ на основании подписанного законными представителями детей информированного согласия.

В соответствии с критериями включения методом случайной выборки было сформировано 3 группы детей по 30 человек в каждой с верифицированным диагнозом грипп или ОРВИ. Дети 1-й группы (исследуемой) в составе терапии получали препарат Цитовир-3^® (порошок), дети 2-й группы (исследуемой) в составе терапии получали препарат Цитовир-3® (сироп); дети 3-й группы (сравнения) в составе терапии получали Иммунал. Препараты назначали строго в соответствии с инструкциями по применению. Продолжительность применения препаратов Цитовира-3^® (порошок и сироп) – 4 дня, Иммунала – 7 дней.

Результаты первичного обследования показали, что сформированные группы детей были однородными как по преморбидному фону, так и по верифицированным диагнозам острых инфекций.

Этиологию заболевания устанавливали путем обнаружения возбудителей гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, аденовируса, коронавируса, метапневмовируса, герпесвирусов и легочной микоплазмы с помощью полимеразной цепной реакции (2011).

Об эффективности проводимой терапии судили по продолжительности температурной реакции, сроку редукции катаральных симптомов в носоглотке, продолжительности реконвалесценции и наличии осложнений. Оценка эффективности включала, определение клеточного состава периферической крови и содержание сывороточного IgA (sIgA) в носовых смывах (Галкина и др., 2000).

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 21. Достоверность различий оценивали с надежностью в 95%.(еще публикация о сравнении действия иммуномодуляторов)

Результаты и обсуждение

Средний возраст детей, выраженный в месяцах, составил: в 1-й группе – 37,7±1,95, во 2-й группе – 37,1 ± 1,37, в 3-й группе – 34,4 ± 1,75; различия недостоверны. В 1-й группе преобладали мальчики (60%), в двух других – девочки (56,7% и 53,3%). Различия между группами по гендерному признаку были незначимы. При клиническом обследовании у всех детей была диагностирована острая респираторная инфекция (ОРИ) с теми или иными преобладающими проявлениями (табл. 1).

Таблица 1. Клинические диагнозы ОРИ у детей наблюдавшихся групп

Примечания. Сокращения: ОРИ – острая респираторная инфекция; ОСЛТ – острый стенозирующий ларинготрахеит; ОБ – острый бронхит; n – количество детей в каждой группе; абс – абсолютное значение признака.

ОРИ у детей, чаще всего протекала с проявлениями острого бронхита, реже это была инфекция без сопутствующих проявлений (табл. 1). Такие проявления как стоматит, отит и судороги отмечались в единичных случаях.

Дополнительно по вопросу:

• исследование Профилактика острых респираторных вирусных инфекций и пневмоний в организованном коллективе
  
• Исследование Цитовир-3 для профилактики осложнений: пневмония и бронхит при гриппе и ОРВИ

Заболевание во всех случаях начиналось остро с повышения температуры тела выше 37,1 ?С. Чаще всего она варьировала в пределах 37,0 – 37,9 ?С, более высокие значение в пределах 38,0 – 38,9 ?С отмечены у детей 1-й группы (46,7%), в то в время как в двух других группах число детей с такой температурой не превышало 30 – 33,3%. Температура выше 39 ?С отмечена только в единичных случаях. Статистический анализ не показал достоверных различий между группами по этому параметру. Другие клинические симптомы были типичными для ОРИ и проявлялись преимущественно гиперемией дужек зева и задней стенки глотки, а также жестким дыханием. Достоверных межгрупповых различий в клинической картине не выявлено.

В этиологической структуре заболеваний, по результатам полимеразной цепной реакции, преобладали аденовирусы (до 12 %), вирусы парагриппа (до 12 %) респираторно-синцитиальный вирус (36 %), вирусы гриппа А (H1N1) выявлены в 1 случае, A(H3N2) – у 4-х больных 1-й группы и 3 больных 3-й группы. Вирусы гриппа В выявлены у одного больного из 1-й группы. В отдельных случаях отмечена комбинация нескольких возбудителей у одного больного. Характеризуя в целом этиологическую структуру инфекции, следует отметить, что этому показателю все группы статистически были однородны.

Таким образом, на основании представленных данных все три группы можно признать статистически однородными и пригодными для проведения сравнительных исследований.

В исследовании принимали участи добровольцы (дети с признаками острого респираторного заболевания). У большинства детей заболевание начиналось остро с типичными клиническими проявлениями (табл.2).

Таблица 2. Клиническая картина начальных проявлений острой респираторной инфекции у детей в сравниваемых группах

Me – медиана, МКР – межквартильный размах

В процессе клинического наблюдения, продолжавшегося в среднем 5-6 дней ежедневно, проводили весь комплекс клинических наблюдений в виде ежедневного двукратного измерения температуры тела, подсчета частоты дыхания, частоты сердечных сокращений, оценивали состояние кожных покровов слизистых оболочек верхних отделов респираторного тракта, а также миндалин. Особое внимание уделяли выраженности и продолжительности симптомов интоксикации и катаральных явлений в носоглотке.

Рис 1. Динамика температуры тела на фоне применения сравниваемых препаратов

По оси ординат: температура тела, ? С; по оси абсцисс: время измерения температуры.
Легенда: 1- дети, получавшие Цитовир-3® порошок, 2- дети получавшие Цитовир-3® сироп, 3- дети, получавшие Иммунал сироп.

Как следует из представленного графика, применение сравниваемых препаратов сопровождалось быстрой нормализацией температуры тела. Так, у детей, получавших Цитовир-3® в любой лекарственной форме, нормализация температурной реакции отмечалась уже к утру 3-го дня. В этот период у детей, которым назначали Иммунал, температура сохранялась на субфебрильных значениях и нормализовалась только к 4-му дню. Следует отметить, что динамика температуры не сопровождалась какими-либо существенными изменениями частоты дыхания или пульса у детей во всех группах сравнения. Указанные показатели соответственно варьировали в пределах 23-24 дыхательных движений в мин; частота сердечных сокращений составила 120 – 123 в мин. Результаты изменения других симптомов интоксикации (недомогания, адинамия, снижение аппетита, бледность кожных покровов) Все они выявлялись в основном в течение первых 2-х суток (табл. 2). И хотя достоверных изменений отмечено не так много, по мнению исследователей создавалось впечатление, что у детей, получавших Иммунал, катаральные симптомы и явления общей интоксикации, такие как недомогание, адинамия, бледность кожных покровов, ринит и другие участи больных на фоне применения Иммунала сохранялась примерно на сутки дольше, чем при использовании различных лекарственных форм Цитовир-3®, но это скорее тенденция, чем достоверный факт.

Таблица 3. Динамика ликвидации симптомов интоксикации у детей с ОРВИ при сравнительном изучении лечебной эффективности препаратов Цитовир-3® (порошок и сироп) и Иммунал

Примечание:
Различия показателей статистически значимы:* – между 1 и 3,**- между 2 и 3, # – между 1 и 2, ^- по отношению к соответствующему показателю в 1 день.

Таблица 4. Изменения биохимических показателей периферической крови добровольцев в процессе лечения

Примечание:* – различия показателей статистически значимы по отношению к исходным

Что касается состояния периферической крови, то в большинстве случаев они варьировали в пределах референсных значений (табл.4). Так, в 56.7% – 36,7% – 40% случаев у детей, получавших Цитовир-3^® порошок, Цитовир-3^® сироп и Иммунал, соответственно, имело место повышенное (на 0.1-0,7 х10¹²/л), содержание числа эритроцитов по отношению к возрастной норме (3,5-4,5 х10¹²/л), что нередко наблюдается при острых и хронических воспалительных процессах в органах дыхания [10].

В 23,3–16.7 – 13,3% случаев имело место повышение количества лейкоцитов, нормализовавшееся к 6-му визиту, у пациентов всех групп. У большинства пациентов всех сравниваемых групп регистрировали увеличение СОЭ (18.43±6.37 – 19,86±2.78 мм Hg/час), снижавшуюся к 6 визиту до нормы у пациентов, получавших Цитовир-3^® сироп и Иммунал, но это снижение было статистически недостоверно по сравнению с данными в у детей, получавших Цитовир-3^® порошок (23,3-26,7 % против 13,4%).

Одним из существенных противоинфекционной защиты является содержание сывороточного IgA, защищающего слизистую оболочку носоглотки от проникновения вирусов в эпителиальные клетки респираторного тракта [20].

Существенных различий в содержании сывороточного IgA у обследованных детей не отмечено. Однако, у обследованных детей исходный уровень sIgA в секретах из носовых ходов в 76,7%-80,0% случаев был ниже нормы (1,5-3,0 мкг/мл), (табл. 5).

Таблица 5. Динамика cодержания SIgА в материалах из носа у детей с ОРИ, получавших Цитовир-3® порошок, Цитовир-3® сироп и Иммунал

Примечания I – 1-е сут II- 3-е сут., III – 6-е сут;* – межгрупповые различия статистически достоверны

Во всех группах отмечено достоверное повышение числа детей с нормальными значениями сывороточного IgA только к концу срока наблюдения (табл. 4). Однако отмеченные различия были статистически недостоверны, хотя число детей с нормальными показателями на фоне применения Иммунала было несколько ниже, чем на фоне лечения препаратами Цитовир-3^®.

Таким образом, полученные результаты сравнительной оценки эффективности препаратов Цитовир-3^® и Иммунала свидетельствуют, что сравниваемые средства по большинству показателей у детей, больных острыми респираторными инфекциями легкой и средней степени тяжести позволяют эффективно купировать инфекционное заболевание. В целом сравниваемые препарата по противовирусной эффективности близки между собой и позволяют в течение 2-3 сут купировать эффективно купировать вирусную инфекцию. Ни у одного ребенка нами не зафиксировано каких-либо осложнений. Вместе с тем на основе динамического наблюдения за инфекционным процессом получены результаты, свидетельствующие о некотором преимуществе препаратов цитовира-3 перед Иммуналом. Это вполне соответствует существующим представлениям о том, что Цитовир-3^® является быстрым и эффективным средством профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых [7, 14, 16]. Что касается препаратов эхинацеи, то их лекарственные свойства хорошо известны и широко применяются в медицине [7, 21]. Однако в последнее время появились работы, в которых высказываются некоторые сомнения относительно если не эффективности, то, как минимум стандартности состава некоторых препаратов эхинацеи [9, 22].

Полученные нами сравнительные результаты исследования эффективности лекарственных форм Цитовира-3® и эхинацеи также свидетельствуют в пользу эффективности Цитовир-3®, хотя, может быть и не столь убедительно. В целом все три лекарственных препарата являются препаратами выбора и могут быть использованы при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Литература: