Новые подходы к терапии иммунной формы мужского бесплодия

Введение

Бесплодие в браке – это не наступление беременности у половой партнерши в течение года при регулярной половой жизни без предохранения (ВОЗ, 2010 г.);

Частота иммунного фактора при мужском бесплодии 4-8%:

• Neieschlag Е. at al., 2010- 8,0%;
• Schaeffer L., 2011 – 4,5% ;
• Jungwirth А at al. –  EAU Guidelines, 2013 – 3,9%.

Формы иммунного бесплодия:

• а) изоиммунное;
• б) аутоиммунное;
• в) смешанное.

Антиспермальные  антитела

• появляются при повреждении ГТБ (варикоцеле, крипторхизм, травма или хирургическое вмешательство, УГИ – перекрестный иммунитет);
• после вазэктомии – у 70% мужчин;
• представлены двумя классами иммуноглобулинов – lgA и lgG;
• определяются в яичках и плазме крови;
• lgA – образуются в яичках, придатках яичек, семенных пузырьках;
• lgG – поступают в яички из крови, сохраняются длительно;
• покрывают различные части сперматозоида (головку, тело, хвост)
• спермагглютинирующий и сперматотоксический эффекты, повреждают простату;
• У женщины в цервикальной слизи вырабатываются антитела против неповрежденных сперматозоидов.

Диагностика иммунного бесплодия у мужчин

• Определение антиспермальных антител в плазме крови и в эякуляте;
• МАR-тест (mixed antiglobulin reaction): определение в эякуляте уровня антиспермальных антител (класса lgA и lgG);
• % нормальных прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов, покрытых АNобщее число сперматозоидов;
• В стандартной спермограмме сперматозоиды, покрытые М расцениваются как нормальные, однако они не принимают участие в оплодотворении яйцеклетки.

Истинные показатели прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов при различных показателях МАR-теста

Нормативные диапазоны показателей МАR-теста в зависимости от числа прогрессивно-подвижных форм

 32

0-1

Диапазон показателей МАR-теста от 0 до 10% не является нормативным при значении числа прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов менее 35%.

МАR-тест

• +MAR-test > 10%.

Традиционные методы лечение бесплодия при +MAR-test

• стероидные гормоны (преднизолон, кортизон).
• “отмывание” сперматозоидов от антиспермальных антител.
• внутриматочная инсеминация.
• ЭКО/ИКСИ.

Новые направления лечения:

• Мембранный плазмаферез;
• Иммуномодулирующая терапия (новые лекарственные препараты).

Цель исследования (1)

Изучить эффективность мембранного плазмафереза на динамику показателей сперматогенеза и МАR-теста, содержание lg А, G, интерлейкина-8 в эякуляте у больных ХАП.

Пациенты и методы (1)

• 1О мужчин, страдающих иммунной формой бесплодия (МАR-тест – более 10%);
• Возраст от 21 до 45 лет (31±6 лет);
• Показатели МАR-теста: от 15 до 100% (40±8%);
• 4 курса лечебного экстракорпорального мембранного плазмафереза (1 раз в неделю);
• Показатели сперматогенеза, содержание lg А и G, интерлейкина-8 в эякуляте и МАR-теста оценивали до- и через месяц после лечения;

Другого лечения больным не проводили.

Результаты (1)

• У всех 10 пациентов отмечено снижение показателей МАR-теста;
• В среднем произошло снижение показателя МАR-теста на 36%;
•  У 8 из 10 (80%) пациентов произошло снижение показателя МАR­ теста <10%;
• У одного мужчины со значением МАR-теста до лечения 100% отмечено снижение показателя в 10 раз.

Влияние терапии плазмаферезом на микроскопические, биохимические и иммунологические показатели эякулята у больных ХАП (M±m)

* – различия показателей до и после лечения достоверны (р<О,05);
** – различия показателей до и после лечения достоверны (р<О,01).

Динамика концентрации иммуноглобулинов А и G в эякуляте до и после лечения плазмаферезом (нг/мл) у больных ХАП

* – различия показателей до и после лечения достоверны (р<О,01);
** – различия показателей до и после лечения достоверны (р<О,05).

Выводы(1):

• Лечебный экстракорпоральный мембранный плазмаферез эффективен при лечении тяжелых форм иммунного бесплодия у мужчин.
• Показанием к выбору данного метода лечения может быть повышение уровня МАR-теста более 50%.
• После курса лечения происходит уменьшение показателя МАR­ теста в среднем на 36%, содержания lg A,G и интерлейкина-8 в эякуляте.
• Мембранный плазмаферез приводит к улучшению показателей сперматогенеза у больных ХАП.
• Использование мембранного плазмафереза в некоторых случаях может быть альтернативой ВРТ.

Иммуномодулирующая терапия мужского бесплодия

Простатилен® & Простатилен-АЦ®

• В настоящее время известно о возможностях Простатилена® улучшать качество секрета предстательной железы и эякулята у больных хроническим абактериальным простатитом (ХАП).
  (Аль-Шукри С.Х., Горбачев А.Г., Белоусов В.Я. и др., 2012)
• Простатилен-АЦ® является новым комбинированным препаратом, выпускаемым в свечах, в состав которых входит простатилен (О,03г), цинка аргинил-глицината дигидрохлорид (в пересчете на цинка аргинил-глицинат О,18 г).
  Патент РФ № 2430733. – 2011 – Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний предстательной железы

Цель исследования (2)

Сравнительная оценка влияния Простатилена® и Простатилена-АЦ® на динамику показателей МАR-теста и сперматогенеза у больных ХАП

Пациенты и методы (2)

• 40 больных ХАП, страдающих бесплодием в браке.
• Возраст от 19 до 35 лет (26±4 года).
• Назначали Простатилен® (19 больным) и Простатилен-АЦ® (21 больному) в свечах ежедневно курсом 1О дней.
• Критерии исключения: УГИ (хламидии, мико- и уреаплазмы, HSV I и 11 типов, вирус Эпштейн-Барра, HPV, трихомониаз, гарднереллез и др.), рост условно-патогенной бактериальной флоры при исследовании эякулята более 1 х103 KOE/ml.
• Показатели сперматогенеза оценивали до- и через 20 дней после лечения.

Другого лечения больным не проводили.

Результаты (2)

Влияние Простатилена® и Простатилена-АЦ® на показатели эякулята у больных ХАП (Ми SD)

Примечание:
*- р<О,05 по сравнению с показателями до лечения;
**- р<О,01 по сравнению с показателями до лечения;
***- р<О, 001 по сравнению с показателями до лечения.

Влияние Простатилена-АЦ® на концентрацию свободного тестостерона в плазме крови до и после лечения в зависимости от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.714
возраст 25 лет делит пациентов на 2 группы: для старшей – эффективен.
Лучшая чувств. + специфичность = 1,0 + 0,6 =1,6

Влияние Простатилена® и Простатилена-АЦ® на концентрацию сперматозоидов до и после лечения в зависимости от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.485, слишком мала, то есть эффект не зависит от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.476, слишком мала, то есть эффект не зависит от возраста

Влияние Простатилена® и Простатилена-АЦ® на динамику числа нормальных форм сперматозоидов до и после лечения в зависимости от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.409, AUC мала, т.е. эффект не зависит от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.652, для всех возрастов

Влияние Простатилена® и Простатилена-АЦ® на динамику числа прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов до и после лечения в зависимости от возраста

ROC – анализ:   AUC = 0.500, AUC мала, т.е. эффект не зависит от возраста

ROC – анализ: AUC = 0.682
Возраст от 31 год делит пациентов на 2 группы: для старшей – эффективен.
Макс чувств. + специфичность = 0,545 + 1,00=1,545

Выводы (2)

1. Иммуномодулирующая терапия эффективна при лечении мужской формы иммунного бесплодия;
2. Простатилен-АЦ® уже через месяц от начала лечения способствует улучшению основных показателей фертильности у больных ХАП;
3. Простатилен-АЦ® (в сравнении с простатиленом) в большей степени влияет на повышение показателей прогрессивной подвижности сперматозоидов и числа их морфологически нормальных форм;
4. Простатилен-АЦ® более эффективно влияет на повышение числа прогрессивно-подвижных форм сперматозоидов у больных ХАП в возрасте старше 31 года.
5. Простатилен-АЦ® способствует снижению числа антиспермальных антител, что дает основание назначать данный препарат при иммунных формах мужского бесплодия у больных ХАП.
6. Простатилен-АЦ® способствует повышению уровня свободного тестостерона у больных ХАП старше 25 лет.