Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Глава 7

Глава 7. Опыт применения препарата Цитовир-3® сироп для детей

Материалы, представленные в предыдущем разделе, представляют результаты применения препарата Цитовир-3®в виде капсул преимущественно лицам не старше 20 — 30 лет. Согласно инструкции по применению Цитовир-3^® в капсулах показан взрослым и детям с 6 лет. Это ограничение связано только с тем, что дети меньшего возраста не могут проглотить препарат в капсульной форме, не повредив при этом саму капсулу. Между тем, именно дети младшего возраста являются группой риска в отношении гриппа и ОРВИ. С учетом данного обстоятельства, проблема разработки патогенетических средств и методов профилактики и лечения данных инфекций представляется достаточно актуальной, особенно, если учесть, что арсенал таких средств весьма ограничен.

С учетом данного обстоятельства была разработана жидкая лекарственная форма Цитовира-3® в виде сиропа для детей. Следует особенно подчеркнуть, что пропись этой формы препарата кроме лекарственных веществ содержит только 60% водный раствор сахарозы в виде сиропа. Мы намеренно не включали разного рода ароматизаторы, красители и пищевкусовые добавки, чтобы по возможности исключить возможную неблагоприятную реакцию на указанные типы веществ у детей с атопиями. Немаловажным свойством препарата в форме сиропа является возможность возрастного дозирования лекарственных веществ. Для этой цели флакон с лекарственным препаратом снабжен мерной ложечкой. В дальнейшем ложечка может быть заменена на дозирующий шприц.

По вкусовым качествам препарат не вызывает негативных реакций со стороны ребенка. Сироп обладает сладким вкусом со слабым кисловато-горьковатым привкусом. Опыт показал, что дети охотно соглашаются принимать этот препарат. Представленные в разделе 5 данные доклинического исследования сиропа показали, что препарат не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на организм неполовозрелых животных, даже при 10-кратном превышении его разовой и курсовой доз.

Оценку профилактической эффективности препарата Цитовир-3® сироп для детей проводили в открытом исследовании в детском коллективе в период эпидемической вспышки ОРВИ и гриппа Н1N1. Всего под наблюдением находилось 124 ребенка, из них 35 детей профилактически получали Цитовир-3^® сироп для детей в возрастной дозе, остальные дети, были включены в контрольную группу и лекарственной профилактики не получали. Все исследования проводились только с письменного информированного согласия родителей и на основании разрешения соответствующего комитета по этике. Распределение детей по возрасту представлено в табл. 8.

Таблица 8. Средний возраст детей в группах сравнения

Дети основной группы получали Цитовир-3®сироп для детей под контролем медицинского работника в разовой дозе 4 мл 3 раза в день за 30 — 40 мин до еды в течение 4-х дней. Детям контрольных групп никаких препаратов с профилактической целью не назначалось. В период профилактического приема препарата и в течение 30 последующих дней дети находились под тщательным медицинским наблюдением, в процессе которого регистрировали все случаи инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Перед началом исследования оценивали структуру анамнестической заболеваемости в группах сравнения (табл. 9). Как видно из табл. 9, по показателям анамнестической заболеваемости сравниваемые группы детей были сопоставимы между собой.

В процессе курса профилактического приема препарата родители и медицинские работники отмечали, что дети охотно соглашались принимать Цитовир-3^® сироп для детей. При этом ни в процессе приема препарата, ни после завершения курса профилактики ни у кого из детей основной группе не выявлено никаких побочных реакций и осложнений. Профилактическое применение Цитовира-3®® сиропа для детей детям с преформированной патологией, в том числе нервной, иммунной систем и опорно-двигательного аппарата, не приводило к обострению основных заболеваний. Таким образом, при профилактическом приеме препарат Цитовир-3^® сироп для детей, был полностью безопасен.

Таблица 9. Структура анамнестической заболеваемости в группах сравнения

№ пп

Нозологические формы

Основная группа, 

абс/% n = 36

Контрольная группа, абс/% n = 88

1

Детские инфекции

7/18,9

16/19,2

2

Аллергические заболевания

4/10,8

10/12,0

3

ОРВИ 1 -2 раза в год

25/67,5

78/93,6

4

Часто болеющие дети (ЧБД)

5/13,5

9/10,8

Последующее наблюдение за детьми основной и контрольной группы показало существенное различие в динамике инфекционной заболеваемости (табл.  10).  Полученные результаты показали, что количество заболевших детей в основной группе (профилактика Цитовиром-3® сиропом для детей) было достоверно меньше, чем в контрольной группе.

Таблица 10. Динамика заболеваемости гриппом и ОРВИ в организованном детском коллективе на фоне профилактического приема препарата Цитовир-3® сироп для детей, % (М±m)

Группы сравнения

Количество детей

Срок наблюдения, дни

7

14

21

30

Основная

36

0

2,7±0,46

5,4±0,65

0

Контрольная

88

6,0±0,27

7.2±0.30

7.2±0.30

6,0±0,27

р

< 0,001

<0.001

<0.001

<0.001

Если оценивать эффективность профилактического приема препарата по уровню посещаемости детьми детского дошкольного учреждения, можно видеть, что в основной группе посещаемость составляла 95 — 100%, в то время как в контрольной группе 82 — 90%.

Проводя профилактические мероприятия с использованием Цитовира-3®в форме сиропа для детей, важно понимать, что препарат, как и другие лекарственные средства, не обеспечивает 100% защиты от инфекции, но достоверно снижает риск развития инфекционного заболевания, как это видно из табл. 10. Если заболевание все же развивается, логично ожидать его протекания в более легкой форме, как по клиническим проявлениям, так и по его продолжительности. В справедливости данного постулата убеждают результаты анализа клинической картины ОРВИ и гриппа, развывшегося на фоне профилактического приема Цитовира-3®, в сравнении с заболеванием у детей контрольной группы, не получавших лекарственной профилактики (табл. 11).

Таблица 11. Клиническая характеристика ОРВИ и гриппа у детей в группах сравнения

Группы сравнения

Количество

заболевших, абс./%

Клиническая характеристика заболевания

Степень тяжести, абс./%

Длительность
течения, сут

Частота

осложнений,

абс./%

легкая

средняя

тяжелая

Основная, n=36

3/8,1

3/100

0

0

3,4

0

Контроль, n-88

22/26,4

16/72

4/18

2/9

10,2

4/18

Как следует из табл. 11, из 36 детей основной группы заболело только 3 ребенка (8,1%), причем у двух из них заболевание протекало без повышения температуры тела, у одного отмечена субфебрильная температура в течение 1 дня. Основным проявлением заболевания был неосложненный ринофарингит без каких-либо проявлений общей интоксикации. Продолжительность катарального синдрома не превышала 4-х дней.

В контрольной группе даже легкие формы заболевания протекали на фоне субфебрильной температуры тела (37,5 — 38,2 °С). У 18 заболевших (81%) отмечался выраженный интоксикационный синдром (слабость, боли в суставах, мышцах глазного яблока). В тяжелых случаях на фоне лихорадки (39,4 — 39,9 °С) и выраженного синдрома общей инфекционной интоксикации у ряда детей (18%) развивались осложнения со стороны ЛОР-органов, дыхательной и мочевыводящей систем.  Более тяжелое и осложненное   течение респираторной патологии у детей контрольной группы приводило к достоверной (p<0,005) продолжительности заболевания по сравнению с детьми, получавшими профилактический курс препарата Цитовир-3®сироп для детей.

С профилактической целью препарат Цитовир-3^® сироп для детей используется наиболее широко у здоровых детей и детей с преформированной патологией нервной системы. Кроме описанного выше открытого рандомизированного исследования было проведено одно исследование по профилактике ОРВИ и гриппа у детей, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями центральной нервной системы (резидуальные явления детского церебрального паралича, эпилепсия, синдром Дауна, замедленное развитие), а также длительно часто болеющих детей. Структура групп и схемы применения препарата были аналогичны вышеописанным. В процессе проведения профилактических мероприятий были получены сходные результаты как по уровню заболеваемости детей, получавших с профилактической целью Цитовир-3^® сироп для детей в сравнении с детьми, подобной профилактики не получавших, так и по клиническим показателям течения инфекционного процесса. При этом не было выявлено зависимости профилактической эффективности препарата от вида преформированной патологии.

Полученные результаты дают основание утверждать, что Цитовир-3^® сироп для детей может быть использован для профилактики ОРВИ и гриппа как у здоровых детей, так и у страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями. С лечебной целью препарат может быть использован при лечении ОРВИ и гриппа по той же схеме, как и при профилактике. Здесь важно отметить, что начинать лечение препаратом следует при появлении первых признаков заболевания (повышение температуры тела, появление насморка, кашля, общего недомогания). Особенно важно, что промедление с началом лечения может существенно снизить эффективность Цитовира-3®, а отсрочка начала лечения на 2-3 дня почти полностью снижает эффективность терапии заболевания, хотя одновременно снижает вероятность развития различных осложнений, в том числе таких, как острый бронхит, пневмония и др.

Ранее применение Цитовира-3® сиропа для детей снижает продолжительность респираторного заболевания в среднем на 2 — 3 дня, при этом общая продолжительность лихорадочной реакции уменьшается на 20 — 40%. Как правило, на фоне терапии Цитовиром-3® заболевание не осложняется пневмонией даже у часто и длительно болеющих детей. Важно также подчеркнуть, что в результате неоднократного применения Цитовира-3® частота ОРВИ у этих детей уменьшается до 1-3 эпизодов в год.

Интересно отметить, что в последнее время Цитовир-3^® в разных лекарственных формах нашел применение при лечении заболеваний герпетической этиологии. Исследования, проведенные О.А. Башкиной с соавторами (2007) и Л.В. Демидовой (2009) показали эффективность препарата у детей, больных анемией, ассоциированной с инфекцией, вызванной вирусами герпеса (ВГ).

В исследовании принимало участие 215 детей в возрасте от 4-х до 15 лет, больных анемией и находившихся на лечении в отделении гематологии ОДКБ г. Астрахани с 2005 по 2006 г.  Оценивали уровни специфических IgG и IgM-антител к вирусам простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ), проводили по полимеразной цепной реакции (ПЦР), определяли уровень цитокинов в периферической крови: интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-α (ИФНα), интерферон-γ (ИФНγ) до и через 3 месяца после комплексного лечения с включением Цитовира-3®.

Проведенные серологические исследования показали общий высокий уровень инфицирования вирусами герпеса больных анемиями. Специфические антитела к разным типам ВГ выявлены у в 92,3% больных. Наиболее часто выявляются специфические IgG и IgM к ВЭБ (75,8%), при этом у всех IgM-серопозитивных детей ВЭБ обнаружен и по результатам ПЦР. При других видах ВГ положительная ПЦР отмечалась значительно реже. Практически у всех детей установлен факт смешанного инфицирования ВГ. У 43,7 больных выявлены признаки реактивации ВПГ I и II типа и ЦМВ. Еще чаще наблюдалось одновременное инфицирование ЦМВ и ВЭБ (52.1%). Инфицирование ВГ оказалось неблагоприятным фактором, утяжелявшим анемический процесс (табл. 1). У детей с сероконверсией к ВГ количество эритроцитов и содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем у детей без признаков инфицирования.

Таблица 12. Влияние инфицирования ГВ на глубину анемии

Показатели крови

Группы больных

Инфицированные ВГ (n=198)

Не инфицированные ВГ (n=17)

Гемоглобин, г/л

75,1±0,18

90,0±0,24*

Эритроциты

(×10¹²/л)

2,57±0,07

3,37±0,14**

Примечание: * р<0,01; ** р <0,001

Исследование состояния системы иммунитета и последующий корреляционный анализ полученных данных показал наличие отрицательной корреляционной связи между инфицированностью ВГ и абсолютным количеством CD3+-лимфоцитов: при сочетании ВПГ с ЦМВ r = -0,52; при сочетании ЦМВ и ВЭБ — r = -0,63.

Назначение детям с анемиями, ассоциированными с ВГ, препарата Цитовир-3® (по 1 капсуле или 4 мл сиропа 3 раза в день в течение 10 дней) в комбинации со стандартной виростатической терапией (1-я группа) по сравнению с детьми 2-й группы (контроль — только виростатическая терапия) показало более выраженную положительную динамику основных клинических симптомов (табл. 13).

Таблица 13.Частота клинических симптомов у детей с анемией, ассоциированной с ГВИ, до и после лечения (%)

Группы больных

Период обследования

Симптомы

Снижение аппетита

Бледность

Слабость

Частые ОРЗ

1-я (цитовир-3®)

До лечения

57,1

100,0

78,6

100,0

После лечения

0

46,4

0

37,4

Р

<0,01

<0,01

<0,01

<0,01

2-я (контроль)

До лечения

48,2

100,0

74,4

100,0

После лечения

24,5

83,2

15,3

78,4

Р

<0,05

-

<0,01

-

Еще более наглядной является динамика эритроцитов и гемоглобина. После лечения в обеих группах уровень гемоглобина приблизился к нормальным значениям, однако в эратной группе эффект был более существенным, поскольку анемия до лечения у них была существенно глубже. Количество эритроцитов у детей, получивших Цитовир-3^® в составе комбинированной терапии, выросло в среднем на 41,2%, тогда как в контрольной группе – только на 4,5% от исходных значений.

Таблица 14. Влияние вида терапии на гематологические показатели у больных детей(M±m)

Показатели крови

Период

Группы больных

1-я (цитовир-3®)

2-я (контроль)

Гемоглобин (г/л)

До лечения

75,1±0,18

90,0±0,24

После лечения

103,8±0,12*

104,4±0,28*

Эритроциты (×10¹²/л)

До лечения

2,57±0,07

3,37±0,09

После лечения

3,63±0,09*

3,52±0,12*

Примечание: Здесь и в табл. 15, 16: звездочка — различия достоверны (p< 0,05).

В процессе обследования детей, получавших комбинированную терапию, оценивали содержание ИЛ-4, ИФНα и ИФНg (табл. 15).  Как следует из представленных данных, через 3 месяца после проведенной терапии во всех нозологических группах больных наблюдалось достоверное увеличение содержания ИФНγ в сыворотке крови, с одновременным уменьшением содержания ИЛ-4. Достоверно значимых, однонаправленных колебаний уровня ИФН α, отмечено не было.

Таблица 15. Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей с анемиями, ассоциированными с ГВ, до и после комплексной терапии с применением Цитовира-3®

Период исследования

Содержание цитокинов в сыворотке крови

ИЛ-4 (пг/мл)

ИФНα (пг/мл)

ИФНγ (пг/мл)

До лечения

2,5

1,68

109,7

Через 3 мес. после лечения

0,9*

1,61

177,7*

У больных, получивших комбинированную терапию с включением Цитовира-3®, отмечена высокая частота разрешения лабораторных признаков инфицирования ГВ как по результатам серологического обследования, так и по данным ПЦР-диагностики (табл. 16).

Таблица 16. Частота разрешения лабораторных признаков ГВ-инфицирования де- тей с анемиями после комплексной терапии с применением цитовира-3® (%)

Динамика лабораторного признака инфицирования ГВ

Частота разрешения

Снижение титра антител сыворотки крови к ВПГ I и II типа

62,5%

Негативация ПЦР на ВПГ I и II типа

100,0% *

Снижение титра антител сыворотки крови к ЦМВ

55,5%

Негативация ПЦР на ЦМВ

60,0% *

Снижение титра антител сыворотки крови к ВЭБ

33,3%

Негативация ПЦР на ВЭБ

85,7%*

Таким образом, применение Цитовира-3® в комплексной терапии анемий, ассоциированных с герпетической инфекцией, показало высокую эффективность подобного метода терапии. Особенно важно отметить, что Цитовир-3^® показал определенное преимущество перед таким виростатическим препаратом, как ацикловир. Авторы обоснованно считают, что, что Цитовир-3^® обладает не только иммуномодулирующим действием, но и ингибирует репликацию вирусов. В пользу этого свидетельствует, в частности, снижение вирусной нагрузки до отрицательной, выявленное методом ПЦР. Эти результаты позволяют надеяться на достижение клинических эффектов и при других заболеваниях, ассоциированных с герпетической инфекцией.

Резюмируя представленные результаты, следует еще раз подчеркнуть, что препарат Цитовир-3® в форме сиропа для детей оказался эффективным лечебно-профилактическим средством при лечении острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, а также гематологических заболеваний, ассоциированных с инфекцией, вызванной ВГ. Эти данные открывают новые перспективы лечебно-профилактического применения препарата у детей.