Клинические наблюдения показали, что единая лекарственная форма препарата эффективно прерывает развитие эпидемиологического процесса. Так, профилактическое применение препарата во взрослом организованном коллективе по 1 капсуле натощак 3 раза в день в течение 4-х дней сопровождалось достоверным снижением заболеваемости ОРВИ уже со 2-го дня после окончания профилактического курса (рис. 3).

Рис. 3. Эффективность применения Цитовира-3® в период эпидемической вспышки гриппа во взрослом организованном коллективе

По оси ординат — заболеваемость, %, по оси абсцисс — срок наблюдения, сут. Период проведения профилактики Цитовиром-3® отмечен стрелками. В этот же период добровольцам контрольной группы давали капсулы, содержавшие лактат натрия по той же схеме, что и Цитовир-3® в опытной (по 1 капсуле 3 раза в день натощак 4 дня подряд). Заболеваемость оценивали по клинической картине.

Как следует из приведенного графика, уже через сутки в опытной группе наблюдалось двукратное снижение заболеваемости, в то время как в контрольной — она продолжала нарастать. На 4-й день после начала применения Цитовира-3® в опытной группе заболеваемость снизилась практически до спорадического уровня, а в контрольной — достигла своего максимума. Статистически достоверные признаки снижения заболеваемости в контрольной группе появились на 4-5 дней позже, т.е. после того, как большинство лиц, входивших в контрольную группу, переболело или находилось в стадии заболевания. Таким образом, по результатам контролируемого эпидемиологического опыта единая лекарственная форма препарата Цитовир-3® по лечебно-профилактической эффективности сопоставима с производившимся ранее набором медикаментов для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций и гриппа.

Исследование иммунного статуса лиц, получавших Цитовир-3® с профилактической целью, показало, что его применение сопровождалось отчетливой активизацией клеточного звена иммунного ответа. О состоянии иммунного ответа в этом исследовании судили по уровню экспрессии дифференцированных рецепторов на поверхностной мембране Т-лимфоцитов. Указанный прием позволяет объективно судить о состоянии того или иного звена иммунной системы. Эти исследования показали, что в ответ на пероральное применение Цитовира-3® по стандартной схеме наблюдалась активация иммунной системы, проявлявшаяся достоверным увеличением числа Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD3 (общий маркер Т-клеток), и CD4 (рецептор Т-лимфоцитов-хелперов) (рис. 4). В нашем случае подобная активация лимфоцитов свидетельствует о повышении устойчивости организма к возможному заражению возбудителями острых респираторных вирусных инфекций.

Рис. 4. Влияние Цитовира-3® на экспрессию дифференцировочных рецепторов лимфоцитов периферической крови.

По оси X: типы дифференцировочных рецепторов. По оси Y: уровень экспрессии, %; По оси Z: группы обследованных лиц:
1 — опытная группа до назначения Цитовира-3®,
2 — та же группа через 2 недели после приема препарата,
3 — контрольная группа перед началом опыта;
4 — та же группа черед две недели после приема плацебо.

Таким образом, противовирусная резистентность, формирующаяся при применении Цитовира-3® — это не только высокий уровень эндогенного интерферона, но и высокая активность Т-системы иммунитета, которая играет ведущую роль в защите организма от вирусной инфекции. Немаловажную роль играет и мобилизация системы неспецифической защиты, о которой говорилось в предыдущем разделе. Совершенно очевидно, что ни один из перечисленных механизмов резистентности не является специфичным по отношению к вирусам гриппа и других ОРВИ. Реализация защитного действия в данном случае происходит на уровне взаимоотношений макро- и микроорганизма. В результате мобилизации защитных факторов повышается порог противовирусной резистентности. Иначе говоря, для формирования манифестного заболевания требуется значительно большая доза вируса. И до тех пор, пока уровень защиты будет выше порога восприимчивости, проникший в организм вирус будет уничтожен активированными системами противоинфекционной защиты.

Частым осложнением гриппа и других острых респираторных инфекций являются острые пневмонии и особенно острые бронхиты. Не случайно так распространено мнение о том, что ОРВИ опасны не столько сами по себе, сколько своими осложнениями. Осложнения особенно часто наблюдаются среди лиц, подвергающихся разного рода экстремальным воздействиям, таким, например, как переохлаждение, белковая и витаминная недостаточность, ситуационный стресс. Можно было ожидать, что применение Цитовира-3® в этой категории лиц позволит существенно снизить риск возникновения постинфекционных осложнений. В правомерности этого предположения убеждают результаты специального исследования, в котором препарат применяли с целью профилактики острых респираторных вирусных инфекций и сопутствующих осложнений.

Исследование проведено двойным слепым плацебо-контролируемым методом.

В качестве плацебо применяли капсулы с лактатом натрия. Выбор именно этой соли объясняется тем, что лактат натрия применяется в качестве наполнителя при производстве препарата Цитовир-3® в капсулах. Эффективность лечебно-профилактического применения препарата оценивали по уровню заболеваемости ОРВИ, острыми бронхитами и острыми пневмониями (рис.5).

Рис. 5. Влияние профилактического применения Цитовира-3® на уровень инфекционной заболеваемости.

По оси ординат: заболеваемость, %; по оси абсцисс: нозологическая форма заболевания.

Результаты показали, что прием Цитовира-3® по стандартной лечебно-профилактической схеме (по 1 капсуле 3 раза в день через 1-2 часа после еды 4 дня подряд) сопровождался почти 5-кратным снижением уровня заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями. На этом фоне отмечено 6-кратное снижение частоты бронхитов и 13-кратное — пневмоний. Таким образом, полученные результаты подтвердили имевшиеся ранее данные о том, что у лиц, принимающих Цитовир-3®, постинфекционные осложнения наблюдаются в несколько раз реже, чем у тех, кто использовал иные методы профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций.

Дополнительно по вопросу:

В процессе проведения цитированных выше исследований было установлено, что профилактическое применение препарата сопровождается так называемой инаппарантной сероконверсией, т.е. формированием невосприимчивости к тем возбудителям, которые в момент применения Цитовира-3® циркулировали в организме конкретного человека (рис. 6).

Возможным механизмом этого феномена может быть регуляторный пептидный каскад, активируемый тимогеном или сочетанием тимогена и бендазола. Важно отметить, что в отличие от вакцины, после применения которой формируется специфическая невосприимчивость только к одному возбудителю (например, вакцина против гриппа А формирует иммунитет только против гриппа А, но не В), в результате применения Цитовира-3® развивается невосприимчивость к различным видам возбудителей ОРВИ, а именно тем из них, которые находятся в организме. Таким образом, неспецифическое действие Цитовира-3® в данном случае являются благом, поскольку позволяют формировать эффективную защиту против многих возбудителей ОРВИ. Формирующийся иммунитет достаточно прочен и сохраняется длительное время. В свою очередь, продолжительное по времени сохранение противоинфекционной резистентности обеспечивает защиту организма от различных инфекций. Об этом свидетельствуют результаты длительного наблюдения за группой лиц, однократно получивших курса Цитовира-3® во время эпидемической вспышки острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. В последующем за опытной и контрольной группами добровольцев наблюдали в течение 14 мес., регистрируя все случаи инфекционных заболеваний. Полученные результаты отобразили в виде кумулят (рис. 6).

Данные рис. 7 свидетельствуют, что в контрольной группе наблюдалось постепенное накопление случаев инфекционных заболеваний и к концу наблюдения практически все добровольцы переболели хотя бы один раз тем или иным инфекционным заболеванием. В опытной группе темпы накопления случаев инфекционных заболеваний были значительно ниже и часть добровольцев ни разу не заболела инфекционным заболеванием в течение всего срока наблюдения.

Рис. 6. Влияние Цитовира-3® на структуру инаппарантных сероконверсий

По оси ординат: частота сероконверсий, %, по оси абсцисс: виды ОРВИ: Грипп А, Грипп В, Парагрипп, Аденовирусы, РС-вируы, M. pneumonia. Темные столбики — частота сероконверсий у лиц, получавших Цитовир-3®, светлые столбики — частота сероконверсий у лиц, получавших плацебо.

Эти данные подтверждают высказанное выше мнение о том, что противоинфекционная резистентность, сформировавшаяся даже после одного курсового приема Цитовира-3®, сохраняется достаточно долго, защищая организм человека от внедряющихся или персистирующих в организме возбудителей.

Рис.7. Динамика заболеваемости в опытной (1) и контрольной (2) группах после однократного курса Цитовира-3®

По оси ординат: заболеваемость, %, по оси абсцисс: срок наблюдения, мес. На графике изображены кумуляты инфекционной заболеваемости среди добровольцев, получавших в период вспышки гриппа Цитовир-3® (1) и у добровольцев контрольной группы, получавших плацебо в тот же период. Момент применения Цитовира-3® или плацебо отмечен стрелкой.

В следующем исследовании оценивали эпидемиологическую активность применения Цитовира-3® совместно с гриппозной и пневмококковой вакцинами для снижения заболеваемости ОРВИ, острыми бронхитами и внебольничными пневмониями в организованном коллективе (Шипицын и др., 2010). Всего в исследовании участвовало 424 человека в возрасте 18-22 года, из которых 141 человек (1-я группа — «Цитовир-3®») получали Цитовир-3® в виде капсул внутрь за 30 мин до еды по 1 капсуле 3 раза в день в течение 4-х дней. Лица, включенные во 2-ю группу (141 человек — «Ремантадин»), получали ремантадин внутрь по 1 таблетке 1 раз в день в течение 10 дней. Лица, включенные в 3-ю группу (143 человека — «Плацебо»), получали плацебо препарата Цитовир-3®, в виде капсул, содержавших молочный сахар и стеарат цинка (наполнители, применяемые при изготовлении готовой лекарственной формы Цитовира-3®), внутрь по 1 капсуле за 30 мин до еды 3 раза в день в течение 4-х дней.

В начале исследования всем его участникам применяли пневмококковую вакцину Пневмо 23 и противогриппозную вакцину Гриппол. Распределение добровольцев по группам проводили методом случайного выбора.

Исследование проведено по правилам двойного слепого плацебо-контролируемого испытания.

Программа и дизайн исследования были одобрены комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол № 73 от 13 ноября 2007 г.). Для оценки эффективности применения Цитовира-3® рассчитывали индекс и коэффициент эффективности применения Цитовира-3® и ремантадина за 1-й, 3-й и 4-й месяцы наблюдения. При изучении показателей эпидемиологической эффективности Цитовира-3® в сравнении с ремантадином на фоне вакцинации, было установлено, что уровень суммарной заболеваемости ОРВИ, острыми бронхитами и внебольничными пневмониями среди лиц, включенных в 1-ю группу (лица, получавшие Цитовир-3®) был достоверно ниже, чем среди добровольцев, получавших ремантадин (2-я группа) или плацебо (3-я группа) (рис. 8)

Рис. 8. Помесячная динамика заболеваемости инфекциями верхних и нижних дыхательных путей (в совокупности) в 3-х исследованных группах

По оси ординат — заболеваемость, %; по оси абсцисс — срок наблюдения, мес.

В течение первого месяца наблюдения уровень заболеваемости ОРВИ в группе лиц, получивших профилактический курс Цитовира-3® был в 1,8 раза ниже, чем в группе лиц, получавших ремантадин, и в 3,1 раза ниже (p<0,05), чем в группе сравнения. Коэффициент эффективности для 1-й группы составил 67,5%. В группе лиц, принимавших ремантадин, заболеваемость была в 1,7 раза ниже (p<0,05), чем в группе сравнения (коэффициент эффективности = 40,3%).

Уровень заболеваемости острыми бронхитами на протяжении первого месяца после применения препаратов был незначительным и одинаковым в обеих опытных группах (0.7%), что в 3 раза ниже, чем в контроле (p<0,05). Коэффициент эффективности обоих препаратов в отношении острых бронхитов составил 66,7%.

Заболеваемость внебольничными пневмониями в первый месяц наблюдения в группе сравнения составила 1,4%, в то время как среди лиц, получивших курс Цитовира-3® или ремантадина, не было зарегистрировано ни одного случая пневмоний. Суммарная заболеваемость острыми респираторными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей в группе «Плацебо» составила 18,9%, а в группах «Цитовир-3®» и «Ремантадин» была соответственно в 3.2 и 1,9 раза ниже. Цитовир-3® был в 1.7 раза эффективнее ремантадина. Коэффициент эффективности Цитовира-3® и ремантадина составил соответственно 69,8% и 47,6%. За 4-месячный период наблюдения уровень заболеваемости ОРВИ лиц, принимавших Цитовир-3®, был в 1,2 раза ниже, чем г в группе «Ремантадин» и в 1,5 раза ниже, чем в группе «Плацебо» (p<0,01), коэффициент эффективности составил 33,9%.

Уровень заболеваемости острыми бронхитами в группе «Цитовир-3®» был в 1,7 раза ниже (р<0,01), а в группе «Ремантадин» – в 1,4 раза ниже (p<0,01), чем в группе сравнения. Заболеваемость внебольничными пневмониями среди лиц, принимавших Цитовир-3®, за весь период наблюдения была в 7 раз ниже (p<0,01), чем в группе «Плацебо». В группе «Ремантадин» соответствующий показатель был в 3,5 раза ниже (p<0,01), чем в группе «Плацебо». Таким образом, при анализе эффективности Цитовира-3® и ремантадина, примененных на фоне вакцинации гриппозной и пневмококковой вакцинами, выявлена максимальная эффективность обоих препаратов на протяжении первого месяца после их применения. Индекс эффективности Цитовира-3® в отношении всей совокупности ОРВИ верхних и нижних дыхательных путей в этот период составил 3,3 при коэффициенте эффективности 69,8%. Для группы лиц, получавших ремантадин, эти показатели были значительно ниже и составили соответственно 1,9 и 47,6%.

Эти данные, полученные в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, убедительно свидетельствуют о максимальной эпидемиологической эффективности препарата Цитовир-3® в отношении ОРВИ и внебольничных пневмоний. Установлено, что Цитовир-3® проявляет адъювантные свойства, максимально усиливая профилактическое действие гриппозной и пневмококковой вакцин. В основе этого эффекта, вероятнее всего, лежит установленный нами механизм инаппарантной сероконверсии. Испытанный нами метод одновременного применения вакцины и Цитовира-3®, несомненно, имеет существенное противоэпидемическое значение и может быть использован при проведении плановой и особенно экстренной вакцинопрофилактики гриппа и внебольничных пневмоний. Полученные результаты свидетельствуют о том, что Цитовир-3®усиливает иммунный ответ организма на введение вакцин и способствует выработке более прочного и продолжительного иммунитета. Представленные выше материалы касаются преимущественно профилактического применения препарата. Между тем, не менее важной проблемой является терапия манифестных форм гриппа и ОРВИ. Хорошо известно, что наиболее распространенным подходом к лечению клинических форм данных заболеваний является применение симптоматических средств. При легкой форме заболевания этого бывает зачастую достаточно. Однако мнимая легкость лечения может быть обманчива. И хотя в настоящее время смертность непосредственно от гриппа невелика, следует помнить, что легкое простудное заболевание может обернуться неожиданными осложнениями и даже гибелью больного от осложнений или обострения уже имевшегося хронического заболевания сердечно-сосудистой или дыхательной системы. В этой связи становится очевидной необходимость поиска новых эффективных средств для патогенетической терапии респираторных заболеваний вирусной этиологии.

При применении Цитовира-3® у лиц с манифестной формой заболевания по 1 капсуле 3 раза в день, начиная с первых часов заболевания, отмечен положительный клинический эффект, проявлявшийся достоверным уменьшением периода манифестации (рис. 9)

Рис. 9. Влияние Цитовира-3® на продолжительность периода манифестации при ОРВИ

По оси ординат: продолжительность заболевания, сут.

Лихорадочная реакция, как правило, не выходила за пределы субфебрильных значений. Продолжительность лихорадки составляла в среднем 2,1±0,5 дня. В 40,7% случаев лихорадочной реакции вообще не наблюдалось. Тяжелые случаи с высокой температурой отмечены у 5,9% больных, причем в абсолютном большинстве случаев лечение Цитовиром-3® и симптоматическими средствами эти лица начинали не ранее 3-го дня манифестации. Этот факт подтверждает правомерность отнесения Цитовира-3® к средствам ранней патогенетической терапии.

При катамнестическом анализе исходов более чем у 500 больных ОРВИ, получавших Цитовир-3®, не выявлено ни одного случая пневмонии. Острые бронхиты отмечены только у 38 человек, обострение синуситов — у 6 пациентов. Не наблюдалось ни одного случая неврологических осложнений. При обычном лечении ОРВИ частота пневмоний составляет от 7 до 20% в зависимости от возраста больного. Частота острых бронхитов колеблется в пределах от 15 до 30%.

При этиологической расшифровке структуры ОРВИ, при которых достигнуты значимые клинические и эпидемиологические эффекты от применения Цитовира-3® было установлено, что снижение заболеваемости за счет ингибирования активности нескольких возбудителей, относящихся к разным таксономическим группам (табл. 7).

Таблица 7: Действие Цитовира-3® на уровень заболеваемости ОРВИ разной этиологии

Примечание. Аббревиатурой ОРВ обозначен какой-то один вид вируса, кроме гриппа, из совокупности возбудителей острых респираторных вирусных инфекций.

В наибольшей степени наблюдалось угнетение активности вирусов гриппа. Достоверное снижение заболеваемости отмечено и при полиэтиологических заболеваниях, вызванных несколькими вирусами из группы ОРВИ. Наименее чувствительными оказались респираторно-синцитиальный вирус и аденовирусы.

Весьма существенным является ингибирующее действие Цитовира-3® на M.pneumonia, что может служить одним из возможных объяснений отмеченного в наших исследованиях существенного уменьшения числа острых пневмоний (см. рис. 4). Выявленная поливалентность является существенным преимуществом Цитовира-3®, выгодно отличающим его от других лекарственных средств, применяемых при лечении ОРВИ и гриппа.

Таким образом, опыт применения Цитовира-3® в капсулах для лечения манифестных форм заболевания у взрослых свидетельствует о высокой клинической эффективности препарата при условии раннего начала лечения (смотрите в статье Влияние Цитовира-3 на динамику манифестации гриппа).

В итоге:

Единая лекарственная форма Цитовир-3® эффективно прерывает развитие эпидемиологического процесса. Значимые показатели достигаются на 4-ый день приема препарата.
Применение Цитовир-3® способствует активации иммунной системы, что проявляется достоверным увеличением числа Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD3 (общий маркер Т-клеток), и CD4 (рецептор Т-лимфоцитов-хелперов).
Применение комплекса Цитовир-3® позволяет минимизировать риск возникновения постинфекционный осложнений.
В целях профилактики Цитовир-3® позволяет в 5 раз снизить уровень заболеваемости ОРВИ, в 6 раз – бронхитами, 13 раз – пневмонией.
Цитовир-3® имеет неспецифическое действие и отличается от вакцинации тем, что позволяет формировать невосприимчивость к различным видам возбудителей ОРВИ, а именно тем из них, которые находятся в организме.
Цитовир-3® по сравнению с ремантадином позволяет повысить профилактическое действие гриппозной и пневмококковой вакцин на 20%.
Цитовир-3® может быть использован при проведении плановой и особенно экстренной вакцинопрофилактики гриппа и внебольничных пневмоний.
Цитовир-3® отличается поливалентностью и позволяет бороться с несколькими возбудителями, относящихся к разным таксономическим группам.