Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Глава 3

Глава 3. Что такое Цитовир-3®?

Новым подходом к решению проблемы профилактики и лечения гриппа и ОРВИ явилась разработка метода биорегулирующей терапии, учитывающего особенности развития заболевания и возможности воздействия на ключевые звенья противовирусной защиты. Метод основан на стимуляции факторов неспецифической защиты, в том числе синтеза эндогенного интерферона, к которому чувствительно большинство возбудителей ОРВИ и стимуляции антиоксидантных механизмов, нейтрализующих токсичные продукты жизнедеятельности вирусов. Реализация этой идеи стала возможной в результате сочетанного применения трех известных фармакологических препаратов:

• бендазола,
• тимогена натрия,
• аскорбиновой кислоты.

Бендазол был синтезирован в 1947 году Б.А. Порай-Кошичем и соавторами. В 1951 году было установлено стимулирующее действие бендазола на нервную систему и работоспособность, затем С.В. Аничков с сотрудниками выявили его спазмолитическое и гипотензивное действие. Позднее было установлено, что бендазол обладает также и иммуномодулирующей активностью. В частности, были продемонстрированы его способности стимулировать процессы фагоцитоза и индуцировать синтез эндогенного интерферона. В 1968 году Л.Я. Эбертом и соавторами опубликованы данные о возможности применения бендазола для профилактики гриппа. Однако в последующем были получены противоречивые результаты. Некоторые исследователи обнаруживали интерфероногенные свойства у бендазола, другие — существование таких свойств отрицали. Это противоречие удалось объяснить после установления квантового механизма синтеза интерферона, согласно которому период активного синтеза интерферона сменяется периодом замедления и развитием состояния неотвечаемости (рефрактерности). Применение индуктора в период рефрактерности не вызывает активного синтеза эндогенного интерферона. Например, назначение бендазола в рефрактерном периоде не сопровождается стимуляцией синтеза интерферона, поэтому достичь ожидаемого профилактического эффекта в этот период не удается. Несмотря на указанный недостаток, который, кстати, был выявлен только в середине 80-х годов прошлого столетия, препарат активно применялся для ликвидации эпидемий гриппа в организованных коллективах, где важно подавить эпидемические процессы циркуляции возбудителя. Это всегда удавалось сделать, поскольку время наступления рефрактерного периода у лиц, образующих коллектив, по времени не совпадает. Из этого следует, что в любом организованном коллективе у части образующих его лиц бендазол индуцирует активную выработку эндогенного интерферона. Доля таких лиц в коллективе, как правило, достаточно велика для того, чтобы прервать эпидемическую вспышку. И хотя определенная часть людей все же заболевает, однако их количество не оказывает существенного влияния на динамику эпидемического процесса.

Тимоген натрий, широко используемый при лечении вторичных иммунодефицитных состояний, в данной схеме был применен для повышения лечебно-профилактической эффективности бендазола. Показано, что интраназальная аппликация тимогена натрия в дозе 0,1 мг 3 дня подряд сопровождалась 10-кратным снижением заболеваемости в течение первого месяца после применения. Тимоген натрий также обладает способностью индуцировать выработку эндогенного интерферона. Эта способность у него выражена значительно слабее, чем у бендазола, однако тимоген натрий усиливает действие бендазола и отменяет состояние рефрактерности, о котором говорилось в предыдущем абзаце. Таким образом, совместное применение бендазола и тимогена натрия способствует оптимальной продукции эндогенного интерферона. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили правомерность этого вывода. Одновременное внутрибрюшинное введение мышам бендазола и тимогена натрия сопровождалось увеличением содержания интерферонов альфа и бета в сыворотке крови и пятикратным увеличением устойчивости животных к заражению адаптированным вирусом гриппа.

Аскорбиновая кислота, способная связывать свободные радикалы, образующиеся в процессе жизнедеятельности вируса в организме, и таким образом повышать неспецифическую защиту организма от инфекций, послужила третьим компонентом, использованным нами при подборе оптимальной схемы профилактики и терапии гриппа. Экспериментальные исследования показали, что аскорбиновая кислота в определенной степени оптимизирует действие бендазола и тимогена натрия.

Таким образом, сочетанное применение трех известных лекарственных препаратов позволяет получать новый более высокий лечебно-профилактический эффект, недоступный каждому из компонентов в отдельности.

На основании анализа механизмов действия каждого из компонентов возникла идея использовать положительные качества каждого из них и попытаться получить синергидный эффект при их сочетанном применении (табл.2).

Подкожное введение бендазола белым мышам сопровождалось активацией синтеза интерферона, который уже спустя 2 часа находили в сыворотке и ткани легких в концентрации 10 МЕ/мл на протяжении 6 часов после однократного применения. Менее активной была стимуляция выработки интерферона после применения тимогена. Введение аскорбиновой кислоты, как и следовало ожидать, не сопровождалось достоверной активацией процесса синтеза интерферона. Наибольший эффект был получен при сочетанном одновременном введении всех трех компонентов. Так, уже через 2 часа интерферон был выявлен не только в сыворотке крови и легких, но и в головном мозгу.

Максимальная активность синтеза цитокина сохранялась на протяжении 24 часов, но даже через 36 часов в сыворотке и легких отмечалось повышенное содержание этого противовирусного белка. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что одновременное применение трех исследованных компонентов позволяет в максимальной степени повысить противовирусную резистентность организма и если не предотвратить, то, во всяком случае, существенно снизить вероятность развития инфекционного процесса вследствие заражения возбудителями гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

Таблица 2. Динамика синтеза интерферонов в тканях мышей в ответ на введение комплекса Цитовира-3® и его компонентов

Группа животных

Объект исследования

Содержание ИФН, МЕ/мл

Сроки исследования, час

2

4

6

24

36

72

96

Опытная: Комплекс Цитовир-3®

Сыворотка

10

20

80

10

10

0

0

Легкие

10

10

20

0

10

0

0

Мозг

0

10

20

20

0

0

0

Контроль-1 бендазол

Сыворотка

10

20

40

10

0

0

0

Легкие

10

0

0

0

0

0

0

Мозг

0

0

0

0

0

0

0

Контроль-2 тимоген натрий

Сыворотка

10

10

20

0

0

0

0

Легкие

0

0

0

0

0

0

0

Мозг

0

0

0

0

0

0

0

Контроль-3® аскорбиновая кислота

Сыворотка

0

10

10

0

0

0

0

Легкие

0

0

0

0

0

0

0

Мозг

0

0

0

0

0

0

0

Контроль-4 интактные животные

Сыворотка

0

0

0

0

0

0

0

Легкие

0

0

0

0

0

0

0

Мозг

0

0

0

0

0

0

0

В справедливости этого положения убеждают результаты полевого испытания методики профилактики гриппа и ОРВИ. В этом испытании указанные препараты применялись по отдельности: бендазол перорально в таблетках по 0,02 г 3 раза в день 3 дня подряд, кислота аскорбиновая по 0,05 г перорально в таблетках 4 дня подряд, тимоген натрий по 0,1 мг интраназально в виде 0,01% раствора 3 дня подряд. В результате применения этой методики заболеваемость в группе испытуемых снизилась в 8 раз уже на 3 день после начала курса, в то время как в контрольной группе сравнения эпидемиологическая вспышка развивалась как обычно и снижение заболеваемости наблюдалось на четверо суток позднее, чем в опытной.

Эффективность приведенной схемы профилактического и лечебного применения трех лекарственных средств была подтверждена опытом лечения жителей Санкт-Петербурга на протяжении нескольких лет. Если в качестве критерия эффективности использовать уровень продаж наборов, содержавших указанные выше препараты, можно утверждать, что Цитовир-3® занял прочное место в аптечках жителей города. В период с 1993 по 1998 гг. жители Санкт-Петербурга в осенне-зимний период приобретали в аптечной сети города не менее 100 тысяч наборов ежегодно.

Однако мы сознавали несовершенство этих наборов лекарственных средств, заключавшееся в первую очередь в сложности схемы их применения: бендазол и аскорбиновую кислоту следовало принимать перорально, а тимоген натрий — интраназально. В этой связи была проведена значительная работа по конструированию оптимальной лекарственной формы, а также простой и удобной схемы ее применения. Экспериментальное обоснование эффективности такой лекарственной формы приведено в разделе 4.