Тимоген® в акушерско-гинекологической практике. Применение Тимогена® при гестозах

2. Применение Тимогена^® при гестозах

Гестозы встречаются у 17-18% беременных. Ведущим механизмом в патогенезе гестоза являют­ся сосудистые расстройства, характеризующиеся нарушениями гемодинамики, микроциркуляции, сосу­дистой проницаемости, приводящие к гипоксии органов и тканей и развитию метаболического ацидоза. Непременным спутником гипоксии является активация свободнорадикального окисления. На фоне преэклампсии, как правило, наблюдается угнетение антиоксидантных свойств плазмы, снижение концентрации трансферрина и вполне закономерное увеличение концентрации малонового диальдегида и церуло­плазмина (Aksoy, et al., 2003). Хронические нарушения маточно-плацентарного кровообращения, повре­ждения эндотелия способствуют повышению проницаемости сосудов и их чувствительности к вазоактивным веществам, потере их тромборезистентности и как следствие развитию хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Nakabayashi et al., 1999).

Иммунологическая теория рассматривает гестоз, как сложный патологический процесс, в разви­тии которого имеют значение антигены HLA-системы: D17, D7, G*0104, а также комплекс нейрогумо­ральных факторов (Carreiras et al., 2002). Предполагается, что пусковым фактором развития патологиче­ского процесса может быть сочетание HLA-гомозиготности, дефекта в рецессивном гене иммунного от­вета с фенотипической недостаточностью иммунорегуляторных процессов. В результате формируется структурно-функциональная недостаточность системы иммунитета, проявляющаяся снижением содер­жания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, несущих основные дифференцировочные рецепторы: CD2, CD3, CD4, CD8, а также В-лимфоцитов с фенотипом CD19+ (Mahmoud et al., 2003). Интересно отметить, что на фоне снижения экспрессии CD3- и CD25-рецепторов в общей популяции Т-клеток, количество лимфоцитов с фенотипом CD4+HLA-DR+ и CD3+NK-клеток больше, чем у женщин с нормально проте­кающей беременностью. Параллельно с количественными изменениями субпопуляций лимфоцитов от­мечено увеличение экспрессии рецепторов ИЛ-2 преимущественно на CD8+-лимфоцитах, в то время как рецептор интерферона-у экспрессировался преимущественно на NK-клетках. Экспрессия ИЛ-10 рецеп­тора была достоверно ниже у беременных с явлениями преэклампсии, по сравнению с контролем. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что функциональным компонентом вторичного иммуноде­фицитного состояния при гестозе является нарушение соотношения Th1/Th2 в сторону Th1-зависимого звена иммунитета (Darmochwal-Kolarz et al., 2002). У больных с гестозом, по сравнению со здоровыми беременными женщинами, уменьшен уровень IgG, но увеличена концентрация IgA и IgM (Воронин и др., 1991; Houwert-de Jong et al., 1985). В системе неспецифической резистентности выявлены изменения функциональной активности фагоцитов, причем глубина этих изменений зависела от тяжести гестоза (Газиева, 2004). Показана, в частности, активация свободнорадикальных процессов параллельно с нарас­танием тяжести гестоза. Одновременно отмечалось снижение процента клеток, способных к фагоцитозу, которое не компенсировалось увеличением их поглотительной способости. Таким образом, для гестоза характерна некая диссоциация фукциональной способности фагоцитов: активация свободнорадикальных процессов вопреки ожидаемому сопровождалась глубокими нарушениями процессов фагоцитоза и пере­варивания в нейтрофилах периферической крови. Максимальной выраженности эти нарушения дости­гают при тяжелых формах гестозов.

Учитывая, что иммунные нарушения в патогенезе поздних токсикозов играют весьма сущест­венную роль, применение Тимогена® в этих условиях является абсолютно оправданным, особенно, если учесть наличие у Тимогена® антиоксидантных свойств (Опарина и др., 2002). В качестве примера приве­дем протокол одного из исследований, описанных В.Х.Хавинсоном и соавторами (1991). Тимоген® при­меняли у 29 беременных в возрасте от 19 до 35 лет с поздним токсикозом. По клиническому течению больные были разделены на две группы: 1-я группа – 17 женщин с отеками беременных, 2-я группа – 12 женщин с нефропатией нервной степени. Препарат назначали по 100 мкг ежедневно интраназально в течение 5 дней. В 89,7% случаев наблюдался положительный клинический эффект сразу же по оконча­нии курса лечения, что проявлялось в исчезновении субъективных симптомов, локальных и скрытых отеков, снижении артериального давления, нормализации показателей клинического анализа крови и мочи, частоты сердцебиения плода и его двигательной активности. Положительная динамика клиниче­ских показателей коррелировала с нормализацией иммунного статуса.

До родоразрешения наблюдали 25 женщин, из них роды срочные наступили у 21 женщины, роды запоздалые – у 2-х, роды преждевременные – у 2-х. Средняя масса тела новорожденных составила 3466,7±119,4 г. В процессе наблюдения за ними в течение послеродового периода патологических откло­нений не выявлено. Побочных эффектов и осложнений на фоне применения Тимогена® не отмечено.

В другом исследовании Тимоген® применяли у 63 больных с токсикозами I и II половины бере­менности. Препарат назначали по 100 мкг внутримышечно один раз в день в течение 5 дней в комплексе с общепринятым при токсикозах лечением. В половине случаев Тимоген® назначался одновременно с на­чалом комплексной терапии, в остальных случаях – на фоне уже проводимого лечения, на разных сроках от начала курса. Положительный клинический эффект наблюдался с 5-6 дня от начала приема Тимогена®: снижалось артериальное давление, исчезали или уменьшались отеки, происходила нормализация показа­телей клинического анализа крови и мочи, улучшалось общее состояние беременных.

Одновременно отмечалась нормализация иммунологических показателей, происходило восста­новление исходно сниженных параметров клеточного и гуморального иммунитета, повышалась функ­циональная активность лимфоцитов. Тимоген® оказывал стимулирующее влияние на фагоцитоз, снижал количество циркулирующих иммунных комплексов, повышал концентрацию IgM и IgA. В большинстве случаев роды протекали без патологии. Суммарный клинический эффект составил 89% от общего числа наблюдений.

Клинико-иммунологическое изучение применения Тимогена®, проведенное нами у беременных с легкими формами позднего токсикоза, показало его высокую эффективность (Окунев и др., 1992). Под наблюдением находились 92 пациентки в возрасте от 19 до 35 лет, беременность у которых осложнилась гестозом. Обследованные были разделены на две группы: 1-я группа – беременные с отеками (44 паци­ентки), 2-я группа – беременные с нефропатией I степени (29 пациенток). Для сравнения исследовалась контрольная группа женщин (3-я группа) с физиологическим течением беременности (19 женщин).

Тимоген® назначался интраназально по 100 мг в течение 3-5 дней на фоне диеты, витамино- и фитотерапии. В 89,7 % случаях положительный клинический эффект наблюдался сразу по окончания курса терапии. Он заключался в исчезновении локальных и скрытых отеков, нормализации артериально­го давления, показателей клинического анализа крови и мочи. Кроме того, наблюдалось улучшение сер­дечной деятельности плода и его двигательной активности. Длительность клинического эффекта от на­значения препарата составила 4-5 недель.

До родоразрешения наблюдали 34 женщины, из них срочные роды наступили у 30 женщин, за­поздалые – у 2-х и преждевременные – также у 2-х пациенток. Средняя масса новорожденных составила 3466,8±0,1 г.

Резюмируя представленные сведения, подчеркнем, что Тимоген® при гестозах назначают внутри­мышечно или интраназально по 100 мкг в сутки на протяжении 6-10 дней с момента установления диаг­ноза в зависимости от тяжести процесса. Одновременно проводятся также мероприятия по борьбе с ги­поксией и гипотрофией плода и инфузионная терапия комплексными препаратами с целью устранения нарушений гемодинамики, расстройств микроциркуляции, нормализации реологических показателей крови.

В результате применения Тимогена® в составе комплексной терапии у 65-70% беременных уже со 2-3 дня после начала лечения наблюдается снижение артериального давления, исчезают или уменьша­ются отеки и протеинурия. Положительный клинический эффект подтверждается нормализацией показа­телей иммунитета и гомеостаза. Так, на фоне применения Тимогена® отмечено усиление переваривающей способности нейтролилов, достоверно уменьшалась концентрация малонового диальдегида, а также вос­станавливалось соотношение CD4+/CD8+, преимущественно за счет снижения экспрессии CD8- рецептора. Одновременно отмечалось снижение количества В-лимфоцитов. В большинстве случаев у беременных, получавших Тимоген®, роды протекали без осложнений, не отмечалось случаев повышения артериального давления, что позволило даже при токсикозах тяжелой степени не применять методов оперативного родоразрешения. Состояние новорожденных, оцениваемое по шкале Апгар, варьировало в пределах 6-8 баллов.

К сожалению, в 28-32% случаев эффект от комплексной терапии с применением иммуномодуля­торов имеет кратковременный характер. Особенно часто эта ситуация наблюдается у беременных с тя­желыми гестозами. В этом случае, при отсутствии эффекта от дополнительных мероприятий показано досрочное родоразрешение. Полное отсутствие эффекта от проводимой терапии наблюдается не более чем в 3% случаев.