Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 9

Глава 9. Применение тимогена в комплексной терапии механических и термических травм.

В.С. Смирнов

Тяжелая механическая травма и термические повреждения в медицинской практике встречаются достаточно часто и имеют крайне неблагоприятный прогноз. Так, смертность от последствий сочетанной механической травмы может достигать 56%. Прогресс полевой и стационарной реанимационной техники, а также достижения в области интенсивной терапии улучшили показатели выживаемости пострадавших в раннем периоде травматической и ожоговой болезней. Однако в последующем у этой категории больных нередко возникают гнойно-септические осложнения, частота которых в настоящее время не уменьшается даже в условиях профилактического применения антибиотиков. Так, летальность при постравматическом сепсисе во всем мире составляет около 40%, а при септическом шоке может достигать 80%. (Sands et al., 1997). Увеличение у пострадавших с тяжелыми повреждениями частоты развития сепсиса или висцеральных гнойно-септических осложнений (чаще нозокомиальных пневмоний) обусловлено острыми нарушениями естественного и приобретенного иммунитета и формирующейся общей иммунодепрессией (Ayala  et. al., 2003; Angele, Faist, 2002).

Известно, что травматическая болезнь в своем развитии проходит определенные стадии, а при смене стадий травматической болезни изменяется патогенетическая структура иммунных дисфункций (Ерюхин, 1994). Максимум развивающейся в раннем постшоковом периоде иммунодепрессии приходится на 1-3 сутки после повреждения. Этому способствуют прямые потери клеточных элементов иммунной системы при кровопотере, некробиотические процессы, затрагивающие клетки крови, а также активация апоптоза эффекторных клеток; антигенемия и эндотоксикоз, угнетение кровотворения. Общая иммунодепрессия углубляется в условиях шока и гипоксии тканей. При благоприятном течении к 7-10 суткам после травмы наблюдается тенденция к нормализации параметров иммунного статуса. При неблагоприятном течении травматической болезни иммунодепрессия раннего постшокового периода в последующие периоды травматической болезни всё более усугубляется.

Различные механизмы и иммуносупрессорные факторы разной природы могут иметь значение в процессе развития общей иммунодепрессии, которая оказывается фоном для возникновения гнойно-септических осложнений. Эти механизмы затрагивают как компоненты естественной резистентности, так и составляющие адаптивного иммунитета. Из механизмов неспецифической иммунодепрессии наибольшее значение имеет воздействие системных имммуносупрессорных факторов различной природы:

• глюкокортикоидов и простагландинов (PGE2);
• противовоспалительных цитокинов (IL10, IL4, TGFβ);
• растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов (IL1Ra, TNFR) (Strong et al., 2000; Hahn, Gamelli, 2000; Deng, et al., 2004; Schneideк, et al., 2004).

Эти факторы обеспечивают, в частности, такой феномен как эндотоксиновая толерантность моноцитов; противодействуют поликлональной активации лимфоцитов при ан- тигенемии и воздействии суперантигенов контаминантной микрофлоры, а также участву-

ют в формировании метаболической иммунодепрессии. Специфические механизмы им- муносупрессии и клеточной анергии включают:

• «иммунопаралич» антигенраспознающих рецепторов и связывание иммуноглобулинов при избытке антигенов;
• уменьшение количества Т- и В-лимфоцитов при некробиозе и апоптозе;
• анергию зрелых Т-лимфоцитов и терминальную дифференцировку клеток предшественников Т- и В-лимфоцитов;
• реализацию супрессорных эффектов любой природы в отношении специфичных к антигену лимфоидных клонов.

Поэтому при выработке стратегии лечения конкретного больного следует учитывать не только период травматической или ожоговой болезни, но и выраженность, и патогенетическую структуру имеющихся у пострадавшего нарушений иммунитета.

В хирургической практике и, особенно, в травматологии, пептидные биорегуляторы и, в частности, тимоген, применяются достаточно широко. Накопленный в этом направлении опыт свидетельствует о том, что максимального эффекта удается достичь в том случае, когда тактика лечения увязывается с тяжестью поражения и сроком начала биорегулирующей терапии. Применение иммуномодуляторов в ранний период после ранения, в период физиологической иммуносупрессии, вряд ли имеет смысл, поскольку стимуляция иммунитета в этот период может активировать аутоиммунные реакции на некротизиро- ванные или поврежденные ткани, а такая возможность вполне вероятна из-за повреждения гистогематических барьеров (Иммунодефицитные состояния, 2002). Этот же период характеризуется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. Попадание в систему пептидного иммуномодулятора при этом может усилить воспалительный процесс и осложнить течение и прогноз травмы. Не случайно В. Х. Хавинсон (1987) указывает, что раннее применение тималина при механической травме оказывало неблагоприятное действие. Напротив, назначение препарата на стадии резистентности адаптационного процесса, когда наблюдается снижение уровня глюкокортикоидных гормонов и восстанавливается нормальное функционирование цитокиновой регуляторной сети, сопровождается ускоренным восстановлением структурных и функциональных показателей иммунитета.

В эксперименте на модели гнойно-размозженной раны применение тимогена внутримышечно в дозе 1 мкг/кг ежедневно в течение 5 суток сопровождалось нормализацией показателей неспецифической защиты, в виде повышения содержания катионных белков. У животных наблюдалось более быстрое очищение и заживление раны (Мадай и др., 1992).

Анализ изменений иммунной системы при механической политравме свидетельствует о формировании множественных изменений со стороны системы иммунитета и неспецифической защиты, глубина и выраженность которых зависят от тяжести поражения. Так показатели системы неспецифической защиты при легкой травме не выходят за пределы колебаний среднестатистической нормы, в то время как при тяжелых повреждениях наблюдается достоверное угнетение функциональной активности фагоцитов, определявшееся по тесту восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) Как известно этот тест является биохимическим маркером фагоцитарной активности нейтрофилов. Как и следовало ожидать, наибольшее угнетение НСТ-теста отмечено на 3-и – 10-е сутки после травмы, в последующем отмечается постепенное восстановление показателей, однако и к 30-м суткам эта активность остается существенно ниже среднестатистической нормы (рис.  9.1). Считается, что угнетение фагоцитарной актвиности нейтрофилов является одной из ведущих причин гнойно-септических осложнений при тяжелой механической травме. Назначение Тимогена^®  у этих больных способствует более быстрому восстановлению измененного показателя.

Рис. 9.1. Динамика НСТ-теста при тяжелой механической травме, получавших традиционное лечение (1) и комплексную терапию с тимогеном (2).

По оси ординат – средний цитохимический коэффициент; по оси абсцисс –  время после травмы, сут. Широкой горизонтальной линией на графике изображен уровень среднестатистической нормы.

При анализе других изменений в иммунной системе установлено, что при легкой травме нарушения сос стороны Т- и В-системе иммунитета минимальны и не выходят за пределы адаптационных возможностей системы, в то время как тяжелая механическая травма сопровождается каскадом структурных и функциональных нарушений (табл. 9.1)

Таблица 9.1. Влияние тимогена на динамику иммунологических изменений при тяжелой механической травме

Примечание: Звездочкой отмечены достоверные различия с показателями здоровых лиц

Результаты тестирования иммунной системы свидетельствуют о значительном угнетении всех систем иммунитета. Применение тимогена курсом прождолжительностью 5 сут пo 100 мкг ежедневно внутримышечно на протяжении 5-7 дней приводило к достоверному восстановлению измененных показателей. Так, количество лимфоцитов, экспрессирующих CD3+, CD4+, CD8+ и CD19+ рецепторов, восстанавливалось до среднестатистической нормы. Уже к 3-м суткам после травмы наблюдалось значительное увеличение показателя реакции торможения миграции лейкоцитов. К 10-м суткам показатель миграции несколько уменьшился, но оставался достоверно более высоким, чем у здоровых лиц. На фоне применения тимогена отмечена устойчивая тенденцимя к восстановлению цитокин- продуцирующей активностью лейкоцитов.

Положительная динамика состояния иммунитета на фоне тимогена послужила предпосылкой для существенного сокрашения частоты гнойно-септических осложнений.

Применение тимогена на фоне развившихся гнойно-воспалительных процессов способствовало улучшению клинического течения заболевания и сокращению сроков заживления ран у 79 – 83% больных. Показатель летальности при этом снизился до 0,08, в то время как при традиционном лечении он составил 0,31.

Опыт биорегулирующей терапии механических травм послужил основанием для применения иммуномодуляторов при лечении синдрома длительного сдавливания (СДС), для которого характерно обширное разрушение мягких тканей, генерализованный и длительный процесс микроциркуляционных нарушений, вовлечение в патологические реакции всех систем организма и высокий риск развития гнойно-воспалительных осложнений (Нечаев и др., 1993). В обыденной жизни СДС – довольно редкое явление. Наибольшее количество пострадавших с СДС отмечается при катастрофах, преимущественно сопровождающихся разрушением зданий и сооружений. При этом люди нередко оказываются под завалами, придавленными остатками конструкций. Классическим примером массового появления больных с СДС являются жертвы землетрясений, в частности одного из самых разрушительных – Спитакского землетрясения 1988 года. Обсуждение проблемы СДС после многичисленных террористических актов в различных регионах планеты представляется вполне своевременным.

Пострадавшим во время землетрясения назначали тималин и тимоген парентерально по 10 мг и 100 мкг соответственно, начиная с 3 – 5-х суток после извлечения их из-под завалов курсами в течение 3 – 7 дней (табл. 9.2). Проведение традиционной терапии сопровождалось определенным клиническим эффектом, а также реакцией со стороны иммунной системы, проявлявшейся в достоверном увеличении популяции CD2, количества иммуноглобулинов и снижении величины показателя реакции торможения миграции лейкоцитов. Вместе с тем это лечение не влияло на субпопуляционный состав лимфоцитов, соотношение CD4+/ CD8+ и частоту гнойных осложнений у больных с СДС, которая составила в среднем 37.7%.

Таблица 9.2. Изменение показателей иммунной системы у больных с СДС в посттравматический период при применении пептидных биорегуляторов (Новиков, Смирнов, 1995)

Примечание. Одной звездочкой отмечены различия с показателями контрольной группы на 3-е сут. двумя – с показателями контрольной группы на 3-е и 10-е сут. (Р<0,05) Тималин, тимоген – комплексное лечение с применением тималина или тимогена.

Применение тимогена или тималина на фоне общепринятой терапии сопровождалось в большинстве случаев достоверным увеличением количества CD2- и CD3- лимфоцитов, нормализацией соотношения CD4/CD8 и снижением показателя РТМЛ. Клинически отмечалось улучшение состояния больных, уменьшение симптомов интоксикации, более быстрое очищение ран, ускорение их грануляции и эпителизации.

Таким образом, иммуномодулирующая терапия позволяет уменьшить риск развития гнойных осложнений и стабилизировать процесс реконвалесценции. Препарат назначается с 3-4 дня после извлечения пострадавшего из-под завала по 1 мл 0,01% раствора внутримышечно 1 раз в день на протяжении 10 дней. На этапе реконвалесценции целесообразно повторить курс через 2-3 мес. В этот период показано интраназальное применение препарата по 100 мкг (по 1 распылу в каждый носовой ход 2 раза в день) в течение 5-7 дней.

При термической травме пептидные биорегуляторы могут быть эффективными средствами патогенетического лечения. Как известно, термическая травма развивается вследствие воздействия аномально высоких или аномально низких температур. Поскольку в обоих случаях патогенез заболевания имеет много общих черт, тактику иммуномодулирующей терапии рассмотрим на примере ожоговой травмы. Так же как при механической травме, одним из важнейших вопросов биорегулирующей терапии термических поражений является время начала применения иммуномодуляторов. Применение Тимогена^®  в суточной дозе 100 мкг у больных в период острой ожоговой токсемии (1 – 7 сут. после травмы) оказалось не эффективным. Через 5 – 7 сут. после курса лечения тимогеном отсутствовали эпителизация и рубцевание раны, не наблюдалось положительной динамики показателей иммунитета. В цитограммах раневых отпечатков отмечались умеренные регенераторные сдвиги за счет увеличения содержания макрофагов и недифференцированных полибластов, т.е. наблюдалось только очищение раны. Фибробластическая реакция была выражена слабо.

Таблица 9.3. Изменение показателей иммунной системы у пострадавших с легкими ожогами при применении тимогена (Новиков и др., 1992)

Примечание. Одной звездочкой отмечены достоверные различия с показателями здоровых лиц, двумя – с показателями контрольной группы больных на 10-е сутки.

Применение Тимогена^®  у больных с поверхностными ожогами, начиная с 5-7-х суток в течение 5 дней, сопровождалось практически полным восстановлением уровня и соотношения иммунорегуляторных клеток, концентрации иммуноглобулинов и С3-компонента комплемента до уровня среднестатистической нормы (табл. 9.3). В контрольной группе больных, получавших традиционное лечение без тимогена, полного восстановления показателей иммунитета в указанные сроки не происходило.

Лечение Тимогеном^®  пострадавших с тяжелыми ожогами в период септикотоксемии сопровождалось восстановлением количества лимфоцитов с фенотипами CD2, CD2DR, CD19, а также IgM, C3-компонента комплемента до среднестатистической нормы (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Изменение показателей иммунной системы у пострадавших с тяжелыми ожогами при применении тимогена (Новиков и др., 1992)

Примечание. Одной звездочкой отмечены достоверные различия с показателями здоровых лиц, двумя – с показателями контрольной группы больных на 10-е сутки.

Отметим, что биорегулирующая терапия пептидными иммуномодуляторами у больных с ожогами способствует восстановлению функционального состояния иммунной системы в целом и отдельных ее компартментов, в частности. Пептиды тимуса и костного мозга запускают каскад биохимических реакций, приводящих к нормализации внутриклеточных и эпимембранных процессов функционирования клеток. С этих позиций иммуномодулирующие средства являются эффективным компонентом комплексной терапии ожоговой болезни, естественно, с учетом стадии ее развития, наличия показаний к их применению и желательно под контролем состояния иммунной системы или хотя бы клеточного состава периферической крови.  Следует также помнить о высокой вероятности развития у этой категории больных постравматической астении, особенно при воздействии низких температур. Развивающийся при этом симптомокомплекс во многом напоминает синдром хронической усталости. В этот период цнлнсообразно периодическое назначение Тимогена^® интраназально по 100 мкг в сутки в течение 5 дней 1 раз в месяц. Может понадобиться до 3-4 подобных курсов.

Иммуномодулирующая терапия показана и при больших полостных операциях. В качестве примера приведем тактику применения тимогена в кардиохирургии у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения и гипотермии. Под наблюдением находилось 76 больных в возрасте от 7 до 54 лет с врожденными и приобретенными пороками сердца и ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения и гипотермии.

Все больные разделены на три группы по патологии. В 1-ю группу были выделены 38 больных с ревматическими пороками сердца, подвергшихся протезированию клапанов сердца с использованием дисковых протезов, часто в сочетании с пластическими операциями на клапанном аппарате сердца. Длительность ревматического анамнеза составляла 6-20 лет, порока сердца – 6-18 лет. У всех больных имелись выраженные нарушения гемодинамики и клинические признаки недостаточности кровообращения не ниже II функционального класса.

Во 2-ю группу вошли 20 больных с врожденными пороками сердца, требующими коррекции в условиях искусственного кровообращения и гипотермии (тетрада Фалло, различные формы патологии атриовентрикулярного канала, дефект межжелудочковой перегородки). У всех пациентов этой группы отмечались клинические признаки недостаточности кровообращения II и III функционального класса.

3-ю группу оставили 18 больных с ИБС, атеросклеротическим и постинфарктным кардиосклерозом, которым в условиях искусственного кровообращения и гипотермии выполнялось аортокоронарное шунтирование с использованием аутовенозных шунтов, некоторым больным – с иссечением постинфарктной аневризмы левого желудочка сердца. У всех больных в предоперационный период отмечалась клиника стенокардии и недостаточности кровообращения II и IV класса. Часть больных 1-й и 2-й групп ранее перенесла различные паллиативные операции на сердце и магистральных сосудах.

Всем больным в предоперационном периоде проводилась комплексная терапия с учетом клиники течения болезни. Тимоген^® назначали ежедневно однократно внутримышечно и интраназально по 100 мкг в течение 5 дней. Больным 1-й и 3-й групп препарат назначали с 4-6 суток послеоперационного периода. Пациентам 2-й группы, учитывая, что все они были детского или подросткового возраста, препарат назначали по 100 мкг через день в течение 3-4 дней с 4-5 дня после операции. Контрольную группу составили 72 пациента в возрасте о 6 до 63 лет с аналогичной патологией.

В результате применения Тимогена^® отмечен выраженный терапевтический эффект в послеоперационном периоде. У больных всех групп значительно ускорялись репаратив- ные процессы в ранах, на 1-5 суток быстрее наступала нормализация температуры тела, повышалась активность пациентов.

У больных 1-й группы летальность в результате гнойно-септических осложнений была нулевой (в контрольной группе – 7,2%). Удалось в большинстве случаев предотвратить инфекционные осложнения в послеоперационном периоде (в контрольной группе инфекционные осложнения составили 13,8%). Во 2-й группе гнойно-септических осложнений не было (в контрольной группе осложнения составили 7,8%, летальность – 5,2% вследствие гнойного медиастенита, сепсиса). В 3-й группе не отмечено ни одного случая инфекционных осложнений (в контрольной группе – 6,4%).

Наряду с выраженным клиническим эффектом наблюдалась отчетливая положительная динамика иммунологических показателей: уже на 10-12 сутки послеоперационного периода у большинства больных имела место нормализация числа лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови. Установлено, что Тимоген^®  не оказывает какого-либо негативного влияния на гемодинамику, функцию внешнего дыхания и биохимические показатели периферической крови у обследованных больных.

Резюмируя представленные в данной главе материалы, необходимо ещё раз подчеркнуть, что современные иммуноактивные лекарственные средства пептидной природы, обладающие ярко выраженным тимомиметическим эффектом, являются необходимым компонентом комплексной терапии механических и термических травм, а также компонентом комплексного лечения и реабилитации хирургических больных. Причем эти средства способны значимо увеличивать клиническую эффективность иммуноориентированных лекарственных препаратов: полиспецифических иммуноглобулинов для внутривенного введения, рекомбинантных колониестимулирующих факторов и полипотентных цитокинов. Тимоген в составе средств комплексной терапии позволяет снизить риск развития гнойных осложнений, ускорить заживление ран. Комплексное лечение с использованием данного препарата существенно улучшает клиническое течение и прогноз заболеваний у пациентов с хирургической патологией и пострадавших от травм.