Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 5

Глава 5. Тимоген в терапии бронхолегочных заболеваний.

В.С. Смирнов

Заболевания дыхательных путей занимают значительное место в общей патологии внутренних органов. Некоторые их них являются классическими инфекциями с известным возбудителем, как, например, туберкулез. В других случаях инфекционный агент предполагается, но его выделение и идентификация могут представлять значительные трудности (пневмония). Особое значение имеют аллергические заболевания (бронхиальная астма) и профессиональные патология легких (силикоз, бериллиоз и др.). Наконец, имеется ряд заболеваний с невыясненной этиологией, среди которых в первую очередь следует упомянуть саркоидоз. Различия в этиологии предопределяют и различия в патогенезе и терапии заболеваний дыхательной системы. В этой связи применение тимогена также определяется патогенезом заболевания и в первую очередь ролью иммунной системы в развитии патологического процесса.

Не вызывает сомнений целесообразность применения тимогена при туберкулезе и в главе, посвященной иммунотерапии инфекционных заболеваний, это достаточно убедительно продемонстрировано. Патогенетически оправдано применение Тимогена® при хронических неспецифических заболеваниях легких и пневмониях. Менее очевидна целесообразность применения Тимогена®при пылевых поражениях легких, если только они не сопровождаются формированием хронических воспалительных процессов.

Характерной чертой патогенеза хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ), независимо от этиологической причины, является снижение как системного, так и местного иммунитета. Последнее имеет особое значение, поскольку именно слизистая бронхов может послужить входными воротами инфекции при бронхолегочной патологии. Для хронического бронхита типичным является угнетение Т-звена иммунитета, отмечающееся в среднем у 52% больных, угнетение В-звена наблюдается у 27% больных, а дисфункция фагоцитов – в 49% случаев. Изменения в Т-звене проявляются снижением экспрессии CD3+- и особенно CD4+-рецепторов лимфоцитов, в В-звене отмечено угнетение экспрессии CD19+-рецепторов и снижение концентрации иммуноглобулинов, особенно IgG в сыворотке крови. Одновременно отмечается увеличение продукции провоспали- тельных цитокинов и интерферона-γ. В системе неспецифической защиты выявляются признаки активации макрофагального звена, сопровождающиеся усиленной выработков фактора некроза опухолей (ФНОα), ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8 (Калинина и др., 2003; Tsoumakidou  etal., 2003, Кочеткова и др., 2004).

При иммунохимическом исследовании биоптатов слизистой оболочки бронхов выявлено увеличение CD3-позитивных лимфоцитов, особенно значительное на фоне обструкции. Одновременно отмечалось увеличение синтеза ИЛ1β, ИЛ6 и интерферонов-α и – γ (Panzner et. al., 2003). На фоне хронического воспалительного процесса в бронхиальном дереве наблюдалось достоверное увеличение концентрации β-дефенсинов-1 и -2 в биоптатах слизистой оболочки (Matsushita, 2002). В плазме крови у этих больных отмечено увеличение концентрации только β-дефенсина-2 (Hiratsuka et. al., 2003).

Таким образом, при ХНЗЛ наблюдается целый комплекс изменений во всех звеньях иммунитета, которые можно квалифицировать как вторичное иммунодефицитное состояние, требующее включения в состав комплексной терапии препаратов иммуномодулирующей направленности (смотрите также Тимоген® в терапии хронических неспецифических заболеваний легких и пневмоний).

При неспецифических заболеваниях легких и плевры Тимоген® применяли в составе комплексной терапии по 200 мкг (2 мг 0.01% раствора) через сутки внутримышечно один раз в день, 5-7 инъекций на курс лечения (Хавинсон и др., 1991). На фоне применения Тимогена® позитивно изменилась клиническая картина заболевания: улучшалось самочувствие больных, снижение температуры шло укороченным лизисом, локализовались прояв- ления воспалительного процесса, снижалось накопление экссудата в плевральной полос- ти, отмечалось повышение общей активности больных.

Анализ состояния иммунной системы показал, что в результате проведенной терапии наблюдалось снижение числа лейкоцитов, в то время как количество Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов приближалось к норме или достигало ее. Происходила нормализация цитокинового статуса, уровня СЗ-компонента комплемента, увеличивалась концентрация IgG, IgM, IgA в сыворотке крови. Отмечены позитивные изменения показателей коагулограммы: снижалась интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, сокращался процент положительных реакций на этанол, повышался уровень АТ III при снижении уровня ПДФ, имела место стимуляция тотального и индуцированного каолином фибринолиза.

Разнообразные нарушения у больных хроническим гнойно-обструктивным бронхитом послужили основанием для проведения биорегулирующей терапии тимогеном (Литвинова и др., 1994). Препарат назначали на фоне традиционной терапии внутримышечно по 1 мл 0,01% раствора курсом, продолжительностью 3 – 4 дня. Контрольной группе больных, проводили только традиционную терапию. До начала лечения у больных имело место снижение количества CD3+- и CD4+-лимфоцитов и угнетение пролиферативной активности Т-клеток при стимуляции фитогемагглютинином, возрастало число В-лимфоцитов,  NK-клеток,  уровень  циркулирующего  Ig  G,  C3-компонента комплемента.

Одновременно с этим отмечалось увеличение уровня кислого a-гликопротеина, a1- антитрипсина, a2-макроглобулина, гаптоглобина и снижение уровня трансферрина (табл. 5.1).

Таблица 5.1. Иммунологические показатели периферической крови у больных хроническим гнойно-обструктивным бронхитом до и после лечения (Литвинова и др., 1994)

Примечание. РБТ на ФГА – реакция бласттрансформации лимфоцитов в присутствии фитогемагглютинина.

Хронический гнойно-обструктивный бронхит сопровождался достоверным угнетением состояния иммунной системы, преимущественно Т-звена, проявлявшимся снижением относительного содержания субпопуляций Т-лимфоцитов, экспрессирующих дифференцировочные рецепторы основных классов. Одновременно наблюдалось угнетение функциональной активности Т-клеток в виде почти двукратного снижения показателя РБТ (табл. 5.1). В В-звене иммунитета, также как и в системе неспецифической защиты, изменения практически отсутствовали. После проведенного традиционного лечения наблюдалась незначительная тенденция к нормализации показателей. Напротив, у больных, получавших одновременно с традиционной терапией тимоген, имела место отчетливая нормализация депрессированных показателей. Достоверно возрастало количество Е-РОК, CD4+- и особенно CD8+-позитивных лимфоцитов. Другие показатели сохранялись на уровне среднестатистической нормы.

Положительная динамика иммунологических показателей корреспондировала с клиническими данными. Так, на фоне лечения Тимогеном® существенно быстрее и в значительно большей степени происходила нормализация клинического статуса. Пациенты, лечившиеся Тимогеном®, в среднем на 3 – 5 дней раньше выписывались из стационара. Применение Тимогена® у больных с рецидивирующим бронхитом сопровождалось не только улучшением структурно-функциональных показателей системы иммунитета; у этих больным значительно реже возникали рецидивы заболевания, как правило, они протекали без синдрома бронхообструкции. Продолжительность периода обострений сократилось в среднем на 5 – 7 дней (Герасименко и др., 1992).

Таким образом, при ХНЗЛ Тимоген® может применяться внутримышечно и ингаляционно. Ингаляционно Тимоген®назначается по 50 мкг (два распыла) 4 раза в день. Суммарная суточная доза составляет 200 мкг (8 распылов). Курс лечения в зависимости от тяжести заболевания можно варьировать в пределах 7-10 дней. При необходимости продолжительность курса может быть увеличена до 15 дней.

Дозирование Тимогена® производится путем однократного нажатия на крышку- распылитель. Распыление следует производить одновременно с глубоким вдохом. Это необходимо для того, чтобы лечебный аэрозоль достиг респираторного отдела легких. Следует подчеркнуть, что раствор Тимогена^® не обладает раздражающим действием на слизистую оболочку бронхов и процедура ингаляции тимогена происходит без каких-либо неприятных ощущений. При отсутствии аэрозольной формы препарата его можно вводить внутримышечно по 1 мл 1 раз в день на протяжении 7-10 дней. При наличии показаний курс терапии может быть повторен через 4-6 недель.

Перед началом и после курса иммуномодулирующей терапии целесообразно провести оценку стояния иммунной системы. Если проведение этих исследований по каким-либо причинам затруднительно, можно ограничиться развернутым анализом периферической крови, а также исследованием цитологического состава мокроты. Нормализация количества лейкоцитов и соотношения их субпопуляций в периферической крови, снижение скорости оседания эритроцитов, служат объективным показателем процессов восстановления состояния системы иммунитета у больных.

Учитывая, что у этих больных длительно сохраняется повышенная уязвимость респираторного тракта к воздействию возбудителей острых респираторных заболеваний, в период реабилитации им показано назначение коротких курсов тимогена по 100 мкг в сутки ингаляционно в течение 3-5 дней, или профилактическое назначение Тимогенсодер- жащего препарата Цитовир-3 по 1 капсуле 3 раза в день через 3 часа после еды в течение 4 дней. Профилактические курсы иммуномодулирующих препаратов особенно показаны в осеннее-зимний период, когда риск острых респираторных вирусных инфекций наиболее высок.

Острая пневмония – представляет собой полиэтиологическое заболевание, причиной которого с одной стороны могут быть патогенные и условно-патогенные микроорганизмы (стрептококки, гемофильная палочка, клебсиеллы, грибки рода Candida, аденовирусы, миксо- и пикорнавирусы). Ведущим этиологическим фактором тяжелой пневмонии является S. pneumoniae, на долю которого приходится от 15% до 35% всех пневмоний. На втором месте по частоте, стоит H. influenzae (около 10%). От 5 до 10% пневмоний могут быть вызваны S. aureus, K. pneumoniae, P. aeruginosa. Вирусные инфекции являются причиной 5% всех тяжелых пневмоний, при этом основное значение имеет вирус гриппа. В последнее время на эпидемиологическую арену вышли коронавирусы, ставшие причиной тяжелого острого респираторного синдрома, известного как атипичная пневмония.

Роль инфекционного возбудителя в развитии острой пневмонии несомненно важна, вместе с тем в большинстве случаев пневмонии возникает на фоне сниженной иммунореактивности организма. Предрасполагающими факторами к возникновению острой пневмонии являются снижение концентрации sIgA, и сывороточного IgG, угнетение функциональной активности альвеолярных макрофагов, разрушение альвеолярного сурфактанта и др. Причиной развития таких нарушений могут быть острые респираторные вирусные инфекции, чаще всего грипп, курение, тяжелые травмы и интоксикации.

Вторичное иммунодефицитное состояние, послужившее предрасполагающим фактором для возникновения пневмонии, по мере развития патологического процесса стремительно углубляется. Содержание провоспалительных цитокинов ИЛ1β и ИЛ6, ИЛ8 и ФНОα достоверно увеличивается как в сыворотке, так и бронхоальвеолярном лаваже.

Таким образом, иммунодефицитное состояние, предшествующее пневмонии или развивающееся в период заболевания является основанием для включения Тимогена^® в комплекс терапевтических мероприятий при этом заболевании.

Тимоген при пневмонии применяли по 100 мкг ежедневно внутримышечно в течение 10 дней. В результате проведенного лечения отмечено восстановление соотношения иммунокомпетентных клеток (рис. 5.1).

Рис 5.1. Содержание CD4 и CD8 лимфоцитов в периферической крови, %, больных острой пневмонией и здоровых лиц до и после применения Тимогена.

Как следует из представленных данных перед началом лечения у больных отмечено существенное снижение количества CD4-лимфоцитов в периферической крови. После иммунокорригирующей терапии тимогеном наблюдалось восстановление уровня CD4- и CD8-позитивных лимфоцитов до среднестатистической нормы.

Нормализация содержания иммунокомпетентных клеток сопровождалась восстановлением соотношения циркулирующих иммуноглобулинов, а также достоверным снижением содержания острофазных белков. Клинически это проявлялось более ранним, по сравнению с контрольной группой (больные, не получавшие Тимогена^®), исчезновением симптомов дыхательной недостаточности и лихорадки. Рентгенологически отмечено более быстрое рассасывание инфильтратов. Средний койко-день сокращался на 19-23%. Ни в одном случае не отмечено каких-либо осложнений после проведенной комплексной терапии с применением тимогена. По мнению А.Ф.Ершова и Л.М. Огородниковой (1996) Тимоген^® при его применении в комплексном лечении пневмонии обладает антимедиа- тоpным и иммуноcтимулиpующим действием, что позволяет предотвратить аллергические осложнения, а на фоне предсуществующей аллеpгопатологии повысить эффективность лечебно-пpофилактичеcкиx меpопpиятий.

Таким образом, Тимоген^® является важным компонентом комплексной терапии воспалительных заболеваний легких. Препарат целесообразно использовать в сочетании с этиотропной терапией, в частности одновременно с антибиотиками, и в этом смысле предлагаемая тактика существенно не отличается от той, которая была сформулирована применительно к острым и хроническим инфекционным заболеваниям. Препарат назначается одновременно с другими препаратами в виде внутримышечных инъекций по 100 мкг (1 мл 0.01% раствора) ежедневно на протяжении 10-15 дней в зависимости от тяжести заболевания. Кроме того, тимоген можно, а при бронхолегочной патологии предпочтительнее применять в виде спрея путем его распыления непосредственно в полость рта. Распыл следует производить на вдохе с тем, чтобы аэрозоль попал в дыхательные пути. Разовая ингаляционная доза составляет 100 мкг (4 распыла). Учитывая, что часть препар та теряется, процедуру рекомендуется проводить 2 раза в день. Детям до 6 лет вводится половина суточной дозы. Сравнительные испытания внутримышечного и ингаляционного введения препарата показали близкие результаты, а при обструктивных бронхитах ингаляционная форма была даже несколько эффективнее.

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний аллергической этиологии, в патогенезе которой нарушения со стороны иммунной системы играют существенную роль. В этой связи включение в комплексную терапию астмы иммуномодуляторов является вполне оправданным. Применение Тимогена® в комплексной терапии бронхиальной астмы сопровождалось восстановлением количества и соотношения иммунокомпетентных клеток (рис. 5.2).

Рис 5.2. Содержание CD4 и CD8 лимфоцитов в периферической крови, %, больных бронхиальной астмой и здоровых лиц до и после применения Тимогена.

Наиболее заметным изменением в системе иммунорегуляторных клеток при бронхиальной астме является снижение содержания CD8-лимфоцитов, выполняющих не только цитотоксические, но и супрессорные функции. В результате применения тимогена у больных наблюдалось восстановление пула CD8-клеток. В другом исследовании при лечении больных бронхиальной астмой инфекционно-аллергического генеза применяли ти- моген, и миелопид (Золедов и др., 1995). Показано, что изученные биорегуляторы способствовали уменьшению выраженности иммунодефицита с одновременным улучшением течения заболевания и нормализацией иммунного статуса. Наибольший клинический эффект, проявлявшийся нормализацией 15 показателей из 16 изученных, получен при комбинированной терапии миелопидом и тимогеном. После лечения одним тимогеном наблюдалось улучшение 11 показателей, а после миелопида – только 9.

При катамнестическом наблюдении установлено, что продолжительность ремиссии после курса иммунокорригирующей терапии варьировала от 6 мес. до 1,5 лет и у 84 % больных отмечалось удлинение промежутков между приступами удушья и более легкое их протекание.

При бронхиальной астме назначение Тимогена^® перед началом специфической гипосенсибилизации способствовало повышению результатов лечения. Эти исследования позволили рекомендовать применение Тимогена^®  в комплексной терапии бронхиальной астмы, особенно в тех случаях, когда обострение заболевания провоцирует вялотекущий процесс (Земсков и др., 1997)

Таким образом, иммуномодулирующая терапия Тимогеном^®  показана при большинстве бронхо-легочных заболеваний инфекционной, инфекционно-воспалительной и аллергической этиологии. Схемы терапии при различных заболеваниях, естественно, различаются, однако во всех случаях иммунокоррекция позволяет сократить продолжительность заболевания, восстановить активность иммунной системы и предотвратить или существенно снизить вероятность осложнений.