Главная/Медиацентр/Материалы и Исследования/Влияние иммунотропной наружной терапии на экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом


МАТЕРИАЛЫ&ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние иммунотропной наружной терапии на экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом

Т.М. Филимонова1, О.Г. Елисютина1, Е.С. Феденко1, М.Н. Болдырева1, В.С. Смирнов2

ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва

2 Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», г. Санкт-Петербург

Журнал «Российский Аллергологический Журнал», 2010. №4. – С.40-45

2010 Тимоген

Скачать PDF

Цель. Изучить клиническую эффективность наружной иммунотропной терапии кремом Тимоген® 0,05% и ее влияние на некоторые иммунологические параметры в коже и крови больных атопическим дерма­титом (АтД).

Материалы и методы. В исследование включены 40 человек, которые разделены на основную (больные АтД, n=20) и контрольную группы (здоровые доноры, n=20). Всем больным АтД проведен непрерыв­ный курс лечения кремом Тимоген® 0,05% в течение 14 дней. Пациенты наносили препарат на все пора­женные участки кожи 2 раза в день тонким слоем. Клиническую эффективность лечения оценивали по изменению следующих параметров: исследовательской глобальной оценки, субъективной оценки ин­тенсивности зуда и сухости кожи по отношению к исследуемому участку кожи. Материалом для имму­нологического исследования служили образцы кожных биоптатов и периферическая кровь больных АтД и здоровых доноров. Экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных АтД опре­деляли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты исследования. На фоне терапии кремом Тимоген® 0,05% в течение 14 дней у всех больных АтД отмечен положительный клинический эффект: уменьшение сухости, высыпаний, интенсивности зуда кожи. При иммунологическом исследовании показателей экспрессии генов цитокинов в коже до и после лечения кремом Тимоген® 0,05% выявлено достоверное увеличение уровня экспрессии гена цито­кина интерлейкина-7 (ИЛ-7), уменьшение экспрессии генов цитокинов ИЛ-8, ИЛ-5 (p<0,05). В перифе­рической крови больных АтД до и после лечения кремом Тимоген® 0,05% в сравнении со здоровыми доно­рами достоверных различий в показателях экспрессии генов цитокинов не выявлено.

Заключение. Крем Тимоген® 0,05 % обладает местной иммунотропной активностью, влияет на интенсив­ность воспаления и приводит к клиническому улучшению состояния больных АтД. Изменений иммун­ных показателей в крови в процессе исследования не выявлено.

Введение

Атопический дерматит (АтД) — аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболевани­ям, имеющее хроническое рецидивирующее тече­ние, возрастные особенности локализации и мор­фологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствитель­ностью как к аллергенам, так и к неспецифичес­ким раздражителям [1].

Кожа является высокоорганизованным органом иммунной системы и обладает необходимым соста­вом иммунокомпетентных клеток, взаимодейству­ющих с помощью поверхностных рецепторных структур и цитокинов [2]. В коже выявлено боль­шое количество различных субпопуляций Т-лим- фоцитов, которые вместе с системой региональных лимфатических узлов осуществляют функцию ме­стного адаптивного иммунитета. Кроме того, в коже содержится большое количество вспомогательных клеток, таких как дендритные клетки Лангерганса, макрофаги, тучные клетки, которые осуществляют антигенпрезентирующую и фагоцитирующую фун­кции [3]. Большинство из этих клеток имеют мие- лоидное происхождение. На поверхности иммуно­компетентных клеток представлено большое коли­чество разнообразных мембранных структур, отве­чающих за осуществление их основных функций. Основным типом антигенпрезентирующих клеток (АПК) являются дендритные клетки Лангерганса.

Функцию этих клеток могут также выполнять мак­рофаги, тучные клетки. Так, на поверхности АПК содержатся продукты генов гистосовместимости 1- и 2-го классов (МНС I, II), посредством кото­рых осуществляется представление антигенных пептидов Т-клеткам. На поверхности большинства клеток представлены рецепторы для Fc-фрагмен­тов IgG, IgA, IgE, IgM. Взаимодействие иммуногло­булинов с соответствующими рецепторами приво­дит к активации клеток с последующим синтезом ряда цитокинов. Значительную группу мембранных структур макрофагов, дендритных и тучных клеток образуют рецепторы для компонентов комплемен­та, а также молекулы адгезии. Эти рецепторы пред­назначены для распознавания иммунных комплек­сов, осуществления фагоцитоза и регуляции им­мунных процессов [4].

Известно, что стромальные клетки (эпителио- циты, фибробласты, эндотелиоциты кожных капил­ляров) могут также вовлекаться в осуществление иммунного ответа. Так, под влиянием цитокинов, активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов стромальные клетки приобретают некоторые новые свойства, в частности способность осуществлять эндоцитоз и переваривание патоге­нов, экспрессировать молекулы адгезии, продуци­ровать целый ряд цитокинов и хемокинов [5].

Среди механизмов развития АтД ведущее значе­ние придается иммунным нарушениям [6, 7]. Услов­но иммунный ответ при АтД можно разделить на 2 фазы: острую и хроническую, или раннюю и по­зднюю [8]. В патогенезе АтД в разное или в одно и то же время принимают участие цитокины с проти­воположным действием, продуцируемые антагони­стическими популяциями Th1- и Th2-лимфоцитов.

При остром воспалении, т. е. в раннюю фазу раз­вития АтД, наблюдается преобладание активности ^2-ответа. Выделяют разные причины, обуслов­ливающие сдвиг иммунологических реакций в сто­рону ^2-звена. Прежде всего следует отметить на­следственные факторы. Известно около 20 генов, ассоциируемых с атопической предрасположенно­стью. Особый интерес заслуживает область на 5-й хромосоме (5q31-33), содержащая кластер генов ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и гранулоцитарно-мак- рофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Установлены ассоциации аллергичес­ких заболеваний с маркерами ИЛ-4 этого класте­ра, полиморфизм по промотору ИЛ-4 связан с вы­соким содержанием IgE. Местные факторы, обус­ловливающие дифференцировку ThO-клеток в Th2, включают цитокиновое окружение, тип антигена и костимуляции, воздействие разных гуморальных компонентов.

Для ^2-ответа характерен высокий уровень цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, а также общего IgE. Однако при этом отмечается сниженная продукция у-интерферона (ИНФ-у). ИЛ-4 подавляет продук­цию ИНФ-у и иммунный ответ по ТЫ-типу, спо­собствует синтезу IgE. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии 1, кото­рые обеспечивают миграцию эозинофилов и моно­цитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильт­рацию, характерную для развития поздней фазы аллергической реакции. По данным других авторов, при АтД с помощью иммуногистохимического ис­следования в коже выявлено преобладание эксп­рессии хемокина-CLA (кожный лимфоцитарный антиген) на поверхности Th-2 [9—11].

ИЛ-5 главным образом стимулирует дифферен- цировку и эндотелиальную адгезию эозинофилов [12]. В зоне острого воспаления количество тучных клеток нормальное, однако они находятся на раз­ных стадиях дегрануляции, что свидетельствует об активности текущего процесса.

Вследствие постоянного воздействия экзоген­ных факторов, хронического повреждения кожных покровов (зуд, расчесывание), высвобождения внутриклеточных белков, которые действуют как аутоантигены, воспалительный процесс приобре­тает хроническое течение, для которого характер­но преобладание активности ТЫ-ответа, повыше­ние синтеза ИЛ-12 макрофагами и эозинофилами, повышение уровня ИЛ-5, ИЛ-8 и ИФН-у, которые являются маркерами хронического воспаления в коже, а при длительном аллергическом процессе — также ИЛ-3 и ГМ-КСФ [12].

При хронической стадии доминирует актива­ция макрофагов и эозинофилов, которые проду­цируют ИЛ-12. Доказано, что рецептор к ИЛ-12 экспрессируется только на ТЫ-клетках, но не на ^2-клетках [13].

В очагах хронического воспаления количество тучных клеток возрастает. Они способны синтези­ровать и секретировать ИЛ-4, инициирующий диф­ференцировку и пролиферацию ^2-лимфоцитов.

Выявленный дисбаланс между субклассами Т-хел- перов и установление его роли в развитии пораже­ния кожи при АтД изменили представление о ди­агностическом значении повышения числа Т-хел- перов и иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/ Т-супрессоры). Иммунопатогенез АтД характери­зуется прежде всего не количеством Т-хелперов и Т-супрессоров, а изменением дифференцирования Т-лимфоцитов (Th0) и профиля их цитокиновой секреции [14].

Кроме особенностей системной реакции имму­нитета, существенное патогенетическое значение имеет оценка состояния иммунокомпетентных структур кожи и обусловленных ими патогистоло­гических изменений в эпидермисе и дерме. Гисто­логические изменения при АтД также зависят от степени остроты процесса и длительности повреж­дения кожи. Обычно при гистологическом иссле­довании кожи в острой стадии АтД в эпидермисе выявляют различной степени выраженности гипер­кератоз, спонгиоз, внутриклеточный отек керати- ноцитов и умеренную гиперплазию эпидермиса, в дерме — периваскулярные инфильтраты различной степени плотности, расширение сосудов поверхно­стной сети, отек эндотелия капилляров и в меньшей степени — его гиперплазию. Дермальный инфильт­рат в острой стадии состоит преимущественно из лимфоцитов с небольшим количеством гистиоци­тов (дермальных макрофагов), эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты встречаются редко. Тучные клетки обычно обнаруживаются в различ­ных стадиях дегрануляции. Однако данные о состо­янии этой клеточной популяции в коже при АтД малочисленны. Найдено некоторое снижение их числа в кожном биоптате при тяжелом течении за­болевания, что связывают с активацией дегрануля­ции и разрушением клеток [15]. В хронической ста­дии болезни более выражены гиперкератоз и гипер­плазия эпидермиса, межклеточный отек отсутству­ет или минимален, количество эпидермальных клеток Лангерганса повышено, а гистиоциты доми­нируют в дерме, где также увеличивается количе­ство эозинофильных лейкоцитов [16].

Патогенетическое лечение АтД должно действо­вать на все звенья патологического процесса, ле­жащего в основе заболевания, и предполагает ком­плекс мероприятий, направленных на устранение контакта с виновным аллергеном и триггерными факторами, ступенчатый подход к наружной тера­пии, фармакотерапию, а также аллерген-специфи- ческую иммунотерапию. Наружная терапия явля­ется важнейшей составной частью лечения больных АтД и направлена на купирование проявлений кож­ного воспаления, устранение зуда, восстановление поврежденного эпителия и улучшение барьерных функций кожи. Большинство существующих на сегодняшний день схем наружной терапии основа­но на принципе использования топических ГКС в период обострения заболевания АтД и использова­ния средств по уходу за кожей в период ремиссии заболевания [17]. В последнее время все чаще вы­являются случаи тяжелого течения АтД, резистен­тного к традиционной наружной терапии, отмеча­ется увеличение потребности в ГКС, длительное применение которых в ряде случаев является не­обходимым. Однако имеются существенные со­мнения в полной безопасности их применения, в особенности длительного, ввиду нежелательных побочных эффектов, в первую очередь местных: атрофия кожи, появление телеангиоэктазий, гипо­пигментации, акне, а также системных эффектов: угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечни- ковой системы, повышение риска развития глау­комы, катаракты и синдрома Кушинга. В этой свя­зи актуальной является проблема поиска альтер­нативных методов наружной терапии АтД. Это об­стоятельство обосновывает включение в комплек­сную терапию АтД иммунотропных препаратов, оказывающих воздействие на иммунное воспале­ние в коже. В качестве такого средства может быть использован пептидный тимомиметик крем тимо- ген 0,05 % (альфа-глутамил-триптофан).

Ранее проведенные исследования установили модулирующее действие крема Тимоген® на продук­цию цитокинов. Так, исходно повышенный уро­вень цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли а (ФНОа) в крови снижался под влияни­ем Тимогена®, в то время как при относительно низ­ком исходном содержании этих цитокинов их кон­центрация в крови возрастала. Также выявлено его стимулирующее влияние на дифференцировку Т-лимфоцитов, опосредующих гиперчувствитель­ность замедленного типа, усиление эффекторной активности Т-лимфоцитов в реакциях трансплан­тационного иммунитета [18].

Поскольку при АтД кожа является органом-ми­шенью аллергического воспаления, углубленное изучение именно локального иммунного ответа может оказаться наиболее информативным и по­зволит определить иммунные маркеры активности воспаления на разных стадиях заболевания и выя­вить критерии эффективности проводимой тера­пии, в особенности наружными препаратами.

Целью исследования явилось изучение клини­ческой эффективности наружной иммунотропной терапии кремом Тимоген® 0,05% и ее влияние на не­которые иммунологические параметры в коже и крови больных АтД.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 40 человек, из них 23 женщины в возрасте от 17 до 50 лет и 17 мужчин в возрасте от 20 до 32 лет.

Группу больных АтД составили 20 человек в воз­расте от 16 до 48 лет. Диагноз АтД был установлен согласно критериям Hanifin и Rajka [19], модифи­цированным отечественными авторами и отражен­ным в Российском национальном согласительном документе по АтД [1]. У 16 пациентов (80%) дебют АтД отмечался в возрасте до 2 лет, при этом дли­тельность заболевания составляла от 15 до 48 лет, частота обострений составляла от 3 до 5 раз в год, у 9 (45%) больных заболевание носило торпидный характер с кратковременными периодами улучше­ния длительностью до 1 мес. При поступлении все больные АтД находились в фазе обострения основ­ного заболевания. Всем пациентам было проведе­но клинико-лабораторное аллергологическое и иммунологическое обследование.

Группу контроля составили 20 человек (практи­чески здоровые лица без признаков атопии в воз­расте от 19 до 32 лет).

Всем больным АтД проведено лечение обостре­ния АтД: антигистаминная терапия, местная увлаж­няющая терапия, непрерывный курс лечения кре­мом Тимоген® 0,05% в течение 14 дней. На протяже­нии всего периода исследования больные АтД не получали ни системные, ни топические ГКС. Па­циенты наносили препарат на все пораженные участки кожи 2 раза в день тонким слоем. Эффек­тивность терапии кремом Тимоген® 0,05% оценива­ли на ограниченном участке пораженной кожи вер­хних или нижних конечностей размером 10×10 см.

Материалом для исследования служили образ­цы кожных биоптатов, взятые методом пункцион­ной биопсии, и периферическая кровь больных АтД и здоровых доноров. Забор материала у больных АтД проводили до лечения в период обострения и на 14-й день лечения кремом Тимоген® 0,05%, а у здоровых доноров однократно.

Пункционную биопсию производили в асепти­ческих условиях с помощью одноразового стериль­ного пробойника диаметром 3 мм (Stumpp Medizin- technik GmbH, Германия) под местной анестезией 2% раствором лидокаина гидрохлорида. Экспрес­сию генов цитокинов в коже и периферической крови больных АтД определяли методом полиме­разной цепной реакции в реальном времени. Для выделения клеток из периферической крови и кожи использовали твердотельный термостат «Термит» производства компании «ДНК-Технологии» (Рос­сия). Для постановки обратной транскрипции ис­пользовали твердотельный термостат «Гном» про­изводства компании «ДНК-Технологии» (Россия). Постановку полимеразной цепной реакции в реаль­ном времени проводили на детектирующем термо­циклере «ДТ-96» «ДНК-Технологии» (Россия). Учет результатов реакции осуществляется автоматически с помощью программного обеспечения, поставля­емого с детектирующим амплификатором. В био­логических образцах, содержащих мРНК иссле­дуемого цитокина, программа фиксирует положи­тельный результат и определяет значение индика­торного цикла (Ср). Уровень экспрессии исследуе­мого цитокина измеряли в относительных единицах.

Проводили оценку экспрессии генов в клетках кожи и периферической крови следующих цитоки­нов: ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-2г, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12а, ИЛ-12Р, ИЛ-15, ИЛ-^SP, ИЛ-17а, ИЛ-18, ИЛ-23, ИЛ-28, ИЛ-29, IFNG, TNF, TGF в, FOXP3.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0».

Клиническую эффективность крема Тимоген® 0,05% оценивали на основании изменения иссле­довательской глобальной оценки (IGA — Investiga­tors’ Global Assessment) по 6-балльной шкале, где 0 баллов — чистая кожа (без признаков воспаления), 1 балл — почти чистая кожа (едва определяемая эритема, единичные папулы), 2 балла — легкий АтД (слабая эритема, папулы, инфильтрация), 3 балла — среднетяжелый АтД (умеренная эритема, умерен­но выраженные папулы), 4 балла — тяжелый АтД (выраженная эритема, инфильтрация, папулы), 5 баллов — очень тяжелый АтД (выраженная эри­тема, тяжелая инфильтрация, папулы с образова­нием корочек), субъективной оценки интенсивно­сти зуда и сухости кожи по 4-балльной шкале по отношению к исследуемому участку кожи.

Результаты и обсуждение

В основную группу были включены 20 человек, страдающих АтД, осложненным вторичной инфек­цией, у всех пациентов поражение кожи носило распространенный характер с локализацией на лице, шее, спине, груди и сгибательной поверхно­сти лучезапястных, локтевых и коленных суставов, отмечалось присоединение вторичной инфекции в виде мокнутия, фолликулита, присутствовал зуд от умеренного до сильного, усиливающийся в ночное время суток. Среднее значение индекса исследова­тельской глобальной оценки у больных АтД (n=20) при поступлении в период обострения составило 3,2±2,1, индекса зуда — 2,5±2,1, индекса сухости кожи — 3,1±1,7.

Эффективность крема Тимоген® 0,05% у больных АтД

На фоне проводимой терапии кремом Тимоген® 0,05% у большинства больных АтД в течение 14 дней отмечалось значительное уменьшение ос­новных симптомов заболевания: зуда, сухости кожи, площади поражения кожи, количества вы­сыпаний, что отразилось в достоверном уменьше­нии средних значений индекса исследовательской глобальной оценки до 1,8±1,5, субъективных оце­нок зуда и сухости кожи — 1,6±1,2 и 2,2±1,4 (p<0,05 по критерию Уилкоксона) (рис. 1).

pic1

Рис. 1. Клиническая эффективность крема Тимоген® 0,05%.

* — (p<0,05 по критерию Уилкоксона).
По оси абсцисс: критерии оценки клинической эффектив­ности крема Тимоген® 0,05%, по оси ординат — шкала в бал­лах

Таким образом, использование крема Тимоген® 0,05% приводит к уменьшению основных симпто­мов АтД, а именно к уменьшению сухости, интен­сивности зуда, площади поражения кожи, что сви­детельствует о противовоспалительных, противо- зудных и увлажняющих свойствах препарата и о его эффективности при АтД.

Влияние крема Тимоген® 0,05% на экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных АтД

При сравнении показателей экспрессии генов цитокинов в коже до лечения и после лечения кре­мом Тимоген® 0,05% в течение 14 дней отмечено до­стоверное увеличение уровня экспрессии гена ци­токина ИЛ-7 (р=0,047), уменьшение экспрессии генов ИЛ-8 (р=0,009) и ИЛ-5 (р=0,047) в коже боль­ных АтД по сравнению с теми же показателями до начала лечения. При сравнении данных показате­лей у больных АтД после лечения и у здоровых до­норов достоверных различий не выявлено (p>0,05 по критерию Манна-Уитни) (рис. 2).

pic2

Рис. 2. Сравнение экспрессии генов цитокинов в коже больных АтД и здоровых доноров до и после лечения кремом Тимоген® 0,05%.

По оси абсцисс — значения экспрессии генов цитокинов в коже, по оси ординат — исследуемые цитокины

В периферической крови больных АтД до и пос­ле лечения кремом Тимоген® 0,05% различий в пока­зателях экспрессии генов цитокинов не отмечено.

Таким образом, в результате проведенного ис­следования показано, что при сравнении экспрес­сии генов цитокинов в коже больных АтД до и пос­ле лечения кремом Тимоген® 0,05% отмечается уменьшение экспрессии генов цитокинов ИЛ-5 и ИЛ-8, которые являются маркерами хронического воспаления, и увеличение экспрессии гена регуля­торного цитокина ИЛ-7,выявлена тенденция к нор­мализации данных показателей у больных АтД после лечения, приблизившихся к показателям здоро­вых доноров. Крем Тимоген® 0,05% обладает иммунотропной активностью, влияет на экспрессию ге­нов цитокинов в коже больных АтД и приводит к клиническому улучшению течения заболевания.

Литература:

  1. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. Р.М. Хаитова, А.А. Ку- бановой. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М., «Фармарус Принт». 2002, 24 с.
  2. Hogan A.D., Burks A.W. Epidermal Langerhans cells and their function in the skin immune system. Ann. Allergy Asth­ma Immunol. 1995, v. 71 (1), p. 5-10.
  3. Hauser C. The interaction between Langerhans cells and СD4+ T-cell. J. Dermatol. 1992, v. 19 (11), p. 722-725.
  4. Robert C., Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T-cell, and immune surveillance. N. Engl. J. Med. 1999, v. 341, p. 1817-188.
  5. Agace W.W., Higgins J.M., Sadasivan B. et al. T-lymphocy- te — epithelial cell interactions: integrin aEb7, LEEP-CAM and chemokines. Curr. Opin. Cell Biol. 2000, v. 12, р. 563-568.
  6. Кунгуров Н.В. Иммунологические аспекты атопическо­го дерматита. Вестн. дерматол. 1999, № 6, с. 14-17.
  7. Elkord E. Role of regulatory T-cells in allergy: implications for therapeutic strategy. Inflamm. Allergy. Drug Targets. 2006, v. 5 (4), p. 211-217.
  8. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 104, p. 99-108.
  9. Reinhold U. et al. Cytokine release from cultured peripheral blood mononuclear cells of patients with severe atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol (Stockh.). 1989, v. 69, p. 497-502.
  10. Leung D. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic disease. J. All Clin. Immunol. 1995, v. 96, p. 312- 319.
  11. Komine M. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment: keratinocytes in atopic dermatitis — their pathoge­nic involvement. J. Pharmacol Sci. 2009, v. 110 (3), p. 260-264.
  12. Weller P.F. Role of eosinophils in allergy. Curr. Opin Immunol. 1999, v. 4, p. 782-787.
  13. Mudde G.C., Van Reijsen F.C., Boland G.J. et al. Allergen presentation by epidermal Langerhans cells from patients with atopic dermatitis is mediated by IgE. Immunol. 1990, v. 69, p. 41, 335.
  14. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 104, p. 99-108.
  15. Leung Y.M., Soter N.A. Cellular and immunologic mecha­nisms in atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol. 2001, v. 44, p.1-12.
  16. Hogan A.D., Burks A.W. Epidermal Langerhans cells and their function in the skin immune system. Ann Allergy Asth­ma Immunol. 1995, v. 71 (1), p. 5-10.
  17. Akdis C.A. Review article Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology. American Academy ofAllergy, Asthma and Immunology. PRACTALL Consensus report. Allergy. 2006, v. 61, p. 969-987.
  18. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептид­ные тимомиметики. СПб., «Наука». 2000, 158.
  19. Hanifin J.M., Rajka G. Diagnostic features of atopic derma­titis. Acta Derm. Venerol. 1980, v. 92, p. 44-47.

Скачать PDF

Назад к списку