Главная/Медиацентр/Материалы и Исследования/Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 10


МАТЕРИАЛЫ&ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая фармакология Тимогена®. Глава 10

Долгов Г.В., Куликов С.В., Легеза В.И., Малинин В.В., Морозов В.Г., Смирнов В.С., Сосюкин А.Е.

УДК 61.438.1:577.115.05

Под редакцией проф. В.С. Смирнова

Авторский коллектив:

  1. Долгов Г.В. — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии
  2. Куликов С.В. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии Института экспериментальной медицины РАМН
  3. Легеза В.И.— д.м.н., профессор ведущий научный сотрудник кафедры Военно-полевой терапии Военно-медицинской академии
  4. Малинин В.В.  — д.м.н., начальник отдела Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
  5. Морозов В.Г. — д.м.н., профессор заместитель директора Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
  6. Смирнов В.С. — д.м.н., профессор ведущий научный сотрудник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии
  7. Сосюкин А.Е. — д.м.н., профессор начальник кафедры военно- полевой терапии Военно-медицинской академии

Опубликовано в СПб, 2003. — 103 с.

2003 Тимоген

Скачать PDF

Введение

Глава 1. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза (В.В. Малинин, В.Г. Морозов)

Глава 2. Регуляторные пептиды тимуса (В.С. Смирнов)

Глава 3. Тимоген®: структура, химический синтез, свойства (С.В. Куликов, В.С. Смирнов)

Глава 4. Тимоген® в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 5. Тимоген® в терапии бронхолегочных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 6. Применение тимогена в комплексной терапии внутренних болезней (В.С. Смирнов, А.Е. Сосюкин)

Глава 7. Тимоген® в дерматологии (В.С. Смирнов)

Глава 8. Применение Тимогена® для профилактики и лечения радиационных поражений (В.И.Легеза, В.С. Смирнов)

Глава 9. Применение Тимоген® в комплексном лечении механических и термических травм (В.С. Смирнов)

Глава 10. Тимоген® в акушерско-гинекологической практике (Г.В. Долгов, В.С. Смирнов)

Глава 11. Особенности применения Тимогена® в педиатрии (В.С. Смирнов)

Заключение

Глава 10. Тимоген в акушерско-гинекологической практике.

В.Г. Долгов, В.С. Смирнов

Пептидные биорегуляторы, влияющие на процессы роста и развития, широко распространены в тканях многоклеточного организма (Кузник и др.,1998) Уже на этапах формирования яйцеклетки они поступают в ее протоплазму. В ходе созревания яйцеклетки синтезируются эмбриональные индукторы, играющие важнейшую роль в начальных процессах органообразования. В дальнейшем формирование тканей и органов находится под контролем гормонов, кейлонов, факторов роста, адгезивных молекул, которые также принимают участие в регуляции экспрессии генов и биосинтеза в специализированных клетках организма.

 

Применение тимогена при гестозах

 

Гестозы встречаются у 17-18% беременных. Ведущим механизмом в патогенезе гестоза являются сосудистые расстройства, характеризующиеся нарушениями гемодинамики, микроциркуляции, сосудистой проницаемости, приводящие к гипоксии органов и тканей и развитию метаболического ацидоза. Непременным спутником гипоксии является активация свободнорадикального окисления. На фоне преэклампсии, как правило, наблюдается угнетение антиоксидантных свойств плазмы, снижение концентрации трансферри- на и вполне закономерное увеличение концентрации малонового диальдегида и церуло- плазмина (Aksoy, et al., 2003). Хронические нарушения маточно-плацентарного кровообращения, повреждения эндотелия способствуют повышению проницаемости сосудов и их чувствительности к вазоактивным веществам, потере их тромборезистентности и как следствие развитию хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Nakabayashi et al., 1999).

Иммунологическая теория рассматривает гестоз, как сложный патологический процесс, в развитии которого имеют значение антигены HLA-системы: D17, D7, G*0104, а также комплекс нейрогуморальных факторов (Carreiras et al., 2002). Предполагается, что пусковым фактором развития патологического процесса может быть сочетание HLA- гомозиготности, дефекта в рецессивном гене иммунного ответа с фенотипической недостаточностью иммунорегуляторных процессов. В результате формируется структурно- функциональная недостаточность системы иммунитета, проявляющаяся снижением содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, несущих основные дифференцировочные рецепторы: CD2, CD3, CD4, CD8, а также В-лимфоцитов с фенотипом CD19+ (Mahmoud et al., 2003). Интересно отметить, что на фоне снижения экспрессии CD3- и CD25- рецепторов в общей популяции Т-клеток, количество лимфоцитов с фенотипом CD4+HLA-DR+ и CD3+NK-клеток больше, чем у женщин с нормально протекающей беременностью. Параллельно с количественными изменениями субпопуляций лимфоцитов отмечено увеличение экспрессии рецепторов ИЛ-2 преимущественно на CD8+- лимфоцитах, в то время как рецептор интерферона-γ экспрессировался преимущественно на NK-клетках. Экспрессия ИЛ-10 рецептора была достоверно ниже у беременных с явлениями преэклампсии, по сравнению с контролем. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что функциональным компонентом вторичного иммунодефицитного состояния при гестозе является нарушение соотношения Th1/Th2 в сторону Th1-зависимого звена иммунитета (Darmochwal-Kolarz et al., 2002). У больных с гестозом, по сравнению со здоровыми беременными женщинами, уменьшен уровень IgG, но увеличена концентрация IgA и IgM (Воронин и др., 1991; Houwert-de Jong et al., 1985).

Учитывая, что иммунные нарушения в патогенезе поздних токсикозов играют весьма существенную роль, применение тимогена в этих условиях является абсолютно оправданным, особенно, если учесть наличие у тимогена антиоксидантных свойств (Опарина и др., 2002).

В качестве примера приведем протокол одного из исследований, описанных В.Х.Хавинсоном и соавторами (1991). Тимоген® применяли у 29 беременных в возрасте от 19 до 35 лет с поздним токсикозом. По клиническому течению больные были разделены на две группы: 1-я группа – 17 женщин с отеками беременных, 2-я группа – 12 женщин с нефропатией нервной степени. Препарат назначали по 100 мкг ежедневно интраназально в течение 5 дней. В 89,7% случаев наблюдался положительный клинический эффект сразу же по окончании курса лечения, что проявлялось в исчезновении субъективных симптомов, локальных и скрытых отеков, снижении артериального давления, нормализации показателей клинического анализа крови и мочи, частоты сердцебиения плода и его двигательной активности. Положительная динамика клинических показателей коррелировала с нормализацией иммунного статуса.

До родоразрешения прослежено 25 женщин, из них роды срочные наступили у 21 женщины, роды запоздалые – у 2-х, роды преждевременные – у 2-х. Средняя масса тела новорожденных составила 3466,7±119,4 г. В процессе наблюдения за ними в течение послеродового периода патологических отклонений не выявлено. Побочных эффектов и осложнений на фоне применения тимогена не отмечено.

В другом исследовании тимоген применяли у 63 больных с токсикозами I и II половины беременности. Препарат назначали по 100 мкг внутримышечно один раз в день в течение 5 дней в комплексе с общепринятым при токсикозах лечением. В половине случаев тимоген назначался одновременно с началом комплексной терапии, в остальных случаях – на фоне уже проводимого лечения, на разных сроках от начала курса. Положительный клинический эффект наблюдался с 5-6 дня от начала приема тимогена: снижалось артериальное давление, исчезали или уменьшались отеки, происходила нормализация показателей клинического анализа крови и мочи, улучшалось общее состояние беременных.

Одновременно отмечалась нормализация иммунологических показателей, происходило восстановление исходно сниженных параметров клеточного и гуморального иммунитета, повышалась функциональная активность лимфоцитов. Тимоген®  оказывал стимулирующее влияние на фагоцитоз, снижал количество циркулирующих иммунных комплексов, повышал концентрацию IgM и IgA. В большинстве случаев роды протекали без патологии. Суммарный клинический эффект составил 89% от общего числа наблюдений.

Клинико-иммунологическое изучение применения тимогена, проведенное нами у беременных с легкими формами позднего токсикоза, показало его высокую эффективность (Окунев и др., 1992). Под наблюдением находились 92 пациентки в возрасте от 19 до 35 лет, беременность у которых осложнилась гестозом. Обследованные были разделены на две группы: 1-я группа — беременные с отеками (44 пациентки), 2-я группа – беременные с нефропатией I cтепени (29 пациенток). Для сравнения исследовалась контрольная группа женщин (3-я группа) с физиологическим течением беременности (19 женщин).

Тимоген назначался интраназально по 100 мг в течении 3-5 дней на фоне диеты, витамино- и фитотерапии. В 89,7 % случаях положительный клинический эффект наблюдался сразу по окончания курса терапии. Он заключался в исчезновении локальных и скрытых отеков, нормализации артериального давления, показателей клинического анализа крови и мочи. Кроме того, наблюдалось улучшение сердечной деятельности      плода и его двигательной активности. Длительность клинического эффекта от назначения препарата составила 4-5 недель.

До родоразрешения наблюдали 34 женщины, из них срочные роды наступили у 30 женщин, запоздалые — у 2-х и преждевременные — также у 2-х пациенток. Средняя масса новорожденных составила 3466,8±0,1 г.

Резюмируя представленные сведения, подчеркнем, что тимоген при гестозах назначают внутримышечно или интраназально по 100 мкг в сутки на протяжении 6-10 дней с момента установления диагноза в зависимости от тяжести процесса. Одновременно проводятся также мероприятия по борьбе с гипоксией и гипотрофией плода и инфузионная терапия комплексными препаратами с целью устранения нарушений гемодинамики, расстройств микроциркуляции, нормализации реологических показателей крови.

В результате применения тимогена в составе комплексной терапии у 65-70% беременных уже со 2-3 дня после начала лечения наблюдается снижение артериального давления, исчезают или уменьшаются отеки и протеинурия. Положительный клинический эффект подтверждается нормализацией показателей иммунитета и гомеостаза. В большинстве случаев у беременных, получавших тимоген, роды протекали без осложнений, не отмечалось случаев повышения артериального давления, что позволило даже при токсикозах тяжелой степени не применять методов оперативного родоразрешения. Состояние новорожденных, оцениваемое по шкале Апгар, варьирует в пределах 6-8 баллов.

В 28-32% случаев эффект от комплексной терапии с применением иммуномодуляторов имеет кратковременный характер. В этом случае, при отсутствии эффекта от дополнительных мероприятий показано досрочное родоразрешение. Полное отсутствие эффекта от проводимой терапии наблюдается не более чем в 3% случаев.

 

Применение тимогена при анемии беременных

 

Анемия является наиболее частой патологией у беременных, определяющей развитие многих осложнений гестационного периода. По происхождению принято различать:

  • анемии, обусловленные недостаточной продукцией эритроцитов вследствие дефицита гемопоэтических факторов, неэффективности эритропоэза или угнетения костномозговой функции;
  • гемолитические анемии, обусловленные повышенным распадом эритроцитов;
  • анемии, развившиеся вследствие кровотечения. Патогенетически принято различать:
  • железодефицитные анемии;
  • анемии, связанные с перераспределением железа;
  • анемии, связанные с нарушением синтеза гема;
  • В12 — и фолиеводефицитные анемии;
  • гемолитические анемии;
  • апластические анемии

Железодефицитные анемии в той или иной степени выраженности наблюдаются почти у 90% беременных. Основной причиной развития является снижение содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. Отношения между железодефицитной анемией и гестацией носят взаимно отягощающий характер. Беременность сама по себе предполагает возникновение железодефицитного состояния, поскольку является одной из важнейших причин повышенного потребления железа, необходимого для развития плаценты и плода. Чаще всего дефицит железа у беременных не является состоянием, требующим фармакологического вмешательства; достаточно бывает введения препаратов железа. И только в случае развития тяжелых форм железолефицитной анемии и присоединения иммунодефицитного состояния, когда возникает риск гнойно-септических осложнений, в послеродовом периоде целесообразно назначать Тимоген® в виде парентеральных введение или интраназальных инстилляций в дозе 100 мкг в сутки в течение 3-5 дней.

Особого внимания заслуживают родильницы с железодефицитной анемией, родоразрешенные оперативным путем – кесаревым сечением. С целью снижения послеоперационных осложнений целесообразно вводить Тимоген® 100 мкг внутримышечно сразу после операции и затем продолжать его введение путем интраназальных инстилляций в течение 5 суток. После введения тимогена содержание ретикулоцитов у женщин с анемиями беременных увеличивалось в 2,7-3,1 раза, тогда как при использовании препаратов железа, витаминов и гепарина — только в 1,5 раза (Хавинсон и др., 1991)

Гиперхромная анемия, причина которой – недостаточность фолиевой кислоты и витамина В12, довольно часто осложняет течение беременности. Известно, что в период беременности и лактации потребность женщины в витамине В12 и фолиевой кислоте по- вышается в несколько раз, достигая 5-10 g в день (вместо 2-3 g в день в обычных услови- ях) для витамина В12 и 5 мг (вместо 2 мг) для фолиевой кислоты. На фоне беременности содержание витамина В12 прогрессивно снижается, сохраняясь, однако, в пределах нормальных колебаний. Высокая проходимость витамина В12, и фолиевой кислоты через плацентарный барьер обеспечивает плод достаточным количеством витаминов кроветворения. Физиологический дефицит фолиевой кислоты, наблюдающийся в процессе беременности, не требует фармакологического вмешательства. Вместе с тем, в случае углубления этого процесса до патологического уровня развивается мегалобластическая анемия, проявляющаяся повышением цветового показателя, макроцитозом, нормобластозом, тромбоцитопенией, лейкопенией с гиперсегментацией нейтрофилов и рядов других изменений.

Дефицит фолиевой кислоты не только приводит к формированию мегалобластиче- ской анемии, но является причиной развития патологии беременности, в том числе самопроизвольных выкидышей, аномалий развития плода, гестозов, преждевременных родов, патологии плаценты (Шапошник, Рыбалова, 2002). Дефицит фолиевой кислоты после родов восполняется в течение 5-6 мес. и не требует какого-либо фармакологического вмешательства кроме приема препаратов фолиевой кислоты. Тимоген при мегалобластной анемии не назначается.

Не показан тимоген и при гемолитических анемиях, при которых чаще всего назначают кортикостероиды, переливание отмытой эритроцитарной массы, а также срества профилактики тромботических осложнений.

Весьма эффективным может быть назначение Тимогена® при различных формах гипопластических анемий, развивающихся вследствие интоксикаций и ятрогений, воздействия ионизирующих излучений, экстремальных экологических факторов. Так, например, обследование беременных женщин, проживающих в зоне аральской экологическойф катастрофы показало, что более 80% из них страдают анемиями, среди которых гипопластические процессы занимают ведущее место (Смирнов, 1992). Наиболее характерными признаками гипопластической анемии являются эритропения, ретикулоцито- и тромбоцитопения. Характерная для этого вида анемии лейкоцитопения проявляется нейтропенией с относительным лимфоцитозом.

Лечение гипо- и апластический анемий зависит прежде всего от глубины депрессии кроветворения. При апластических процессах оптимальным является трансплантация костного мозга, проводимая по жизненным показаниям (Doney et al., 1985). При лечении гипопластических состояний комплексная антианемическая терапия в сочетании с Тимогеном® приводила к быстрому и стабильному восстановлению показателей эритрона, главным образом за счет активации его регенераторного потенциала.

Под действием препаратов уменьшились явления иммунологической недостаточности и проявления хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, нормализовалось содержание острофазовых белков, восстанавливался до нормы уровень ИЛ-1, повышались фагоцитарная активность лейкоцитов и концентрация Сз-компонента комплемента. Установлено, что применение тимогена особенно эффективно при профилактике анемий у беременных, имеющих HLA антигены B5, B7, B27 идентичности супругов по одному, двум и трем антигенам (Белокриницкая, Кузник, 1993, Белокриницкая и др., 1995).

После проведения экспериментальных исследований Т.Е. Белокриницкой и соавт. (1992; 1993; 1995) для лечения анемии беременных в комплексе с общепринятыми терапевтическими средствами были применены тималин и тимоген. Препараты вводились в общепринятой дозировке на протяжении 5-7 дней. Комплексная антианемическая терапия в сочетании с иммуномодуляторами приводила к быстрому и стабильному восстановлению показателей эритрона, главным образом за счет активации его регенераторного потенциала. На фоне введения тималина и Тимогена®  содержание ретикулоцитов у женщин с анемиями беременных увеличивалось в 2,7-3,1 раза, тогда как при использовании препаратов железа, витаминов и гепарина — только в 1,5 раза. Под действием препаратов восстанавливались показатели клеточного и гуморального иммунитета, повышались фагоцитарная активность лейкоцитов и концентрация С3-компонента комплемента, нормализовалось содержание острофазовых белков, и уменьшались проявления ДВС-синдрома. По мнению авторов, представленные данные свидетельствуют не только о высокой эффективности иммунотропных препаратов в коррекции нарушений системы эритрона, но и о важной роли иммунной системы в этиологии и патогенезе гестационных железодефицитных анемий.

Применение иммуномодуляторов показано также для профилактики железодефицитной анемии беременных у женщин, носителей HLA антигенов В5, В7, В27 и особенно идентичности супругов по одному, двум и трем антигенам. Введение таким женщинам тимогена по 100 мкг курсами, продолжительность 5 дней под контролем результатов клинического анализа крови до 36-й недели беременности в значительной степени предотвращало развитие указанной патологии.

 

Применение тимогена при пиелонефрите беременных.

 

Среди экстрагенитальных заболеваний, осложняющих течение беременности, патология почек по частоте уступает только сердечно-сосудистым заболеваниям. Пиелонефрит беременных встречается в 10-15 % случаев (Энкин и др., 1999; Савельева и др., 2000; Айламазян. 2003; Цвелев и др., 2003).

Гестационный пиелонефрит чаще всего проявляется на 22–28-й неделе беременности. Предрасполагающими факторами для развития заболевания являются нарушения уродинамики, обусловленные топографо-анатомическими взаимоотношениями между мочеточниками (их сдавлением и расширением) и маткой, изменениями гормонального и иммунного статуса. Пиелонефрит беременных, как правило, сочетается с железодефицитной гестационной анемией. В 40% случаев при гестационном пиелонефрите развивается поздний гестоз, а частота невынашивания беременности варьирует в пределах от 20% до 30 %.

Как и любая другая бактериальная инфекция, пиелонефрит сопровождается более или менее выраженными изменениями активности иммунной системы. Показано в частности, что острый пиелонефрит эшерихиозной этиологии у беременных сопровождается снижением титров антител к E. coli и содержания ИЛ6 в сыворотке и моче (Petersson et al., 1994). Нарушения микробиоценоза, урогенитального тракта, неизбежно развивающиеся при хроническом пиелонефрите, сопровождается дисфункцией местного иммунитета, в виде снижения содержания сывороточного и секреторного IgA на фоне увеличения концентрации IgG и IgM. Одновременно наблюдается активация вагинального интерферона (Сидорова и др., 2003).

Тимоген® в комплексной терапии хронического пиелонефрита у беременных применяли виде ежедневных внутримышечных инъекций по 100 мкг в течение 5 дней. Под наблюдением находилось 20 беременных, страдавших пиелонефритом не менее 5 лет. Контрольную группу составили 15 пациенток с аналогичным диагнозом, получавших традиционную терапию, без применения иммуномодуляторов. Возраст женщин колебался от 16 до 38 лет, срок беременности варьировал от 14 до 38 недель. В обеих группах преобладали первобеременные, у 13 повторнобеременных женщин был отягощенный акушерский анамнез. В группе, где применялся тимоген, беременность протекала с токсикозом в 7 случаях, у 13 женщин наблюдалась внутриутробная гипоксия плода, у 9 – гипоксия и гипотрофия, у 10 – угроза прерывания беременности, у некоторых женщин течение пиелонефрита осложнялось анемией.

На 3-4 сутки после применения Тимогена® отмечалось улучшение состояния больных, снижалась температура, обнаруживались позитивные изменения в анализе мочи (снижение числа лейкоцитов, микрофлоры и т.д.). В крови возрастало количество гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов. Исход беременности и родов оказался следующим: 13 пациенток выписано с прогрессирующей беременностью; роды протекали без осложнений, все женщины были выписаны домой с детьми, лишь только у одной пациентки беременность прервалась самопроизвольно на сроке 26-27 недель (привычное невынашивание, возрастная первородящая). У беременных, получавших традиционную терапию, роды разрешились следующим образом: 2-е преждевременных родов – дети погибли (один – внутриутробно, другой – через сутки), одна беременность закончилась кесаревым сечением (ребенок умер).

Наилучший эффект был получен при совместном применении тимомиметиков и малых доз гепарина (по 5000 ЕД 2 раза в день подкожно на протяжении 5–7-е сут). В этом случае не только нормализовалась иммунограмма, но и быстро улучшались показатели коагулограммы. У больных, получавших комбинированную терапию, на 2-е сутки исчезали симптомы интоксикации, и нормализовалась температура тела, на 3–4-е сутки наступала санация мочи, быстрее приходили к норме показатели крови. Значительно (в среднем на 11 сут по сравнению с контрольной группой и на четверо сут – с больными, которым применяли тималин) сокращались сроки пребывания женщин в стационаре.

Таким бразом, применение Тимогена® позволяет улучшить показатели “вынашивания” у беременных, страдающих пиелонефритом.

 

Применение Тимогена® при патологии послеродового периода.

 

В последнее десятилетие во всем мире отмечают рост послеродовых гнойно- воспалительных заболеваний. Частота их варьирует в связи с отсутствием унифицированных критериев и колеблется в пределах от 5% до 10% (Савельева и др., 2000; Айламазян, 2003; Гайдуков, 2003; Цвелев и др., 2003). От септических акушерских осложнений во всем мире ежегодно гибнет около 150 тысяч женщин. Септические осложнения в послеродовом периоде как, причина материнской смертности, продолжают держать печальное лидерство, занимая 1–2-е места и разделяя их с акушерскими кровотечениями.

Основной причиной послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний является увеличение удельного веса беременных и родильниц с тяжелой экстрагенитальной патологией и индуцированной беременностью, сопровождающимися снижением иммунологической реактивности организма. Осложнения послеродового периода могут быть следствием изменения характера микрофлоры в связи с широким и не всегда достаточно обоснованным применением антибиотиков широкого спектра действия.

К концу беременности в организме женщины отмечают существенное изменение содержания в сыворотке крови циркулирующих иммуноглобулинов (G, А, М), снижение абсолютного количества Т- и В- лимфоцитов (вторичный физиологический иммунодефи- цит). На этом фоне экосистема влагалища становится весьма уязвимой, следствием чего является развитие бактериального вагиноза, вызванного усиленным ростом преимущественно облигатно-анаэробных бактерий. Бактериальный вагиноз у беременных составляет в среднем 14-20% (Кира Е.Ф., 1995; 2001; Симчера И.А., 1999; Берлев И.В., 2001). У 60% родильниц с послеоперационным эндометритом выделены одни и те же микроорганизмы из влагалища и из полости матки. При бактериальном вагинозе у беременных в несколько раз повышен риск развития раневой инфекции.

В родах возникают дополнительные факторы, способствующие развитию послеродовых инфекционных заболеваний. Прежде всего, с отхождением слизистой пробки, являющейся механическим и иммунологическим препятствием (секреторный IgA) для микроорганизмов, теряется один из физиологических противоинфекционных барьеров женского полового тракта. Излитие околоплодных вод вызывает повышение рН (снижение кислотности) влагалищного содержимого, на фоне полного отсутствия секреторного IgA. Причина этого явления — механическое удаление белковосодержащих субстратов с поверхности слизистых оболочек родовых путей, резко снижающее местную секреторную защиту. Установлено, что через 6 часов после излития околоплодных вод практически не остается ни одного противоинфекционного барьера женского полового тракта, а степень обсемененности и характер микрофлоры зависят от длительности безводного промежутка. Клиническим проявлением восходящего инфекционного процесса в родах   является хориоамнионит. Хориоамнионит, уже при 12-часовом безводном промежутке развивается у 50% рожениц, а спустя 24 часа частота его приближается к 100%. Приблизительно у 20% родильниц, перенесших хориоамнионит в родах, развивается послеродовый эндомиометрит и другие формы пуэрперальных заболеваний. Предрасполагают к развитию послеродовых инфекционных осложнений также акушерские операции, родовой травматизм и кровотечения.

В настоящее время в этиологии послеродовых инфекционных заболеваний ведущую роль играют микробные ассоциации (более 80%), обладающие в совокупности большей патогенностью, чем монокультуры (Цвелев и др., 1995; Кира, 1995; 2001; Симчера, 1999; Берлев, 2001). Так, неспорообразующие анаэробные бактерии в ассоциации с аэробными видами обусловливают развитие наиболее тяжелых форм послеродового эндометрита.

Т.Е. Белокриницкой и Ю.А. Витковским (1996) установлено, что у родильниц при возникновении гнойно-воспалительных заболеваний в первые 3 суток снижается количество CD3+-, CD22+-лимфоцитов, уменьшается соотношение CD4/CD8 за счет преобладания супрессорно-цитотоксических клеток CD8+. Одновременно с этим у больных женщин повышается содержание цитокинов – ИЛ1a и особенно ИЛ8, в меньшей степени — ИЛ1b и ФНОa. Кроме того, происходит снижение фагоцитарной, секреторной и медиа- торной функций нейтрофильных гранулоцитов.

Применение Тимогена® по 100 мкг парентерально ежедневно в течение 5-10 дней в комплексной терапии родильниц с гнойно-воспалительными заболеваниями показало их высокую клинико-иммунологическую эффективность. Введение препарата родильницам с гнойно-воспалительными заболеваниями, а также женщинам, группы риска, в большей степени, чем декарис, пентоксил, метилурацил, способствовало восстановлению иммунных показателей и функциональной активности нейтрофилов, что в свою очередь улучшало клиническое течение заболевания, приводило к уменьшению частоты развития их генерализованных форм, сокращению сроков лечения и снижению количества оперативных вмешательств.

 

Применение Тимогена® у новорожденных

 

Дети, родившиеся от матерей, получавших тимоген, реже страдали гипоксией в родах и асфиксией при рождении и соответственно имели более высокую оценку по шкале Апгар (Белокриницкая, Кузник, 1993). В неонатальном периоде у таких детей реже развивались синдром дыхательных расстройств, нарушения гемо- и ликвородинамики, патологическая убыль массы тела, инфекционно-воспалительные заболевания и анемия. В физическом развитии они несколько опережали своих сверстников. Эти данные факты хорошо согласуются с имеющимися данными о том, что тимоген является эффективным средством профилактики гипотрофий (Садовников, 1995; Хмельницкий и др. 1991).

Нарушения гестационного периода влияют на иммунную реактивность детей. Для них характерно наличие разнообразных нарушений клеточного и гуморального иммунитета. В первые недели жизни у этих детей наиболее часто отмечается снижение экспрессии CD20- и CD16-рецепторов лимфоцитов, снижено абсолютное количество CD4+- лимфоцитов. Со стороны гуморального звена изменения проявляются гипо-IgA и гипо- IgG на фоне повышения содержания IgM. Изменения в системе неспецифической защиты проявляются снижением показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста. Содержание лизосомальных катионных белков может оставаться в пределах возрастной статистической нормы или несколько ниже. На этом фоне чаще всего развиваются острые респираторные вирусные и герпетическая инфекции. Нередкой находкой является стафилококковая инфекция, возбудитель которого резистентен к большому числу антибиотиков.

Клинически у этих детей наблюдали частые повторные ОРВИ, рецидивирующий герпес. Стафилококковая инфекция проявлялась полиморфным течением, варьировавшим от дизбактериоза до сепсиса. Важно подчеркнуть, что большинство этих заболеваний характеризуется склонностью к рецидивирующему течению и трудно поддается традиционной терапии.

Целью применения Тимогена® в раннем постнатальном периоде являлась профилактика инфекционных и гнойно-септических заболеваний, обусловленных неблагоприятным течением беременности, осложнениями при родах и др. (Долгов Г.В. и др., 1991). Тимоген® назначали интраназально по 100 мкг в течение 3-5 дней. Показаниями для назначения были гипотрофия плода, гипоксия в родах, его незрелость, а также длительный безводный период, аномалии родовой деятельности и тяжелые формы гестоза у матери. Кроме того, показанием для применения Тимогена® служили результаты выделение возбудителей ОРВИ из крови или носового эпителия, наличие стафилококковой бактериемии, повышением титров специфических антител к вирусу гриппа, энтеровирусам группы Коксаки, адено- и риновирусам.

После применения Тимогена® у 1543 новорождённых основной группы наблюдалось достоверное меньшее число осложнений (на 30%), по отношению к 2012 новорождённым контрольной группы. Курсовое применение тимогена способствовало достоверному снижению частоты ОРВИ. На фоне иммуномодулирующей терапии наблюдалось повышением чувствительности стафилококков к антибиотикам, что позволило существенно повысить эффективность противоинфекционной терапии.  Так, в основной группе, в отличие от контрольной, не было выявлено ни одного случая развития сепсиса.  При катамнестическом наблюдении у 67% детей отмечали полное выздоровление, в 19% случаев потребовалось проведение повторных курсов иммуномодулирующей терапии, как правило, не более 3-х. В 9% случаев даже после повторных курсов тимогена сохранялась повышенная восприимчивость к возбудителям ОРВИ. У 5% детей отчетливого эффекта даже после 5 курсов иммунокоррекции не наблюдалось. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что и у этих детей постнатальная патология, по крайней мере, не прогрессировала, а именно такая динамика была характерна для детей с торпидным течением заболеваний, получавших традиционное лечение без иммуномодуляторов.

Таким образом, Тимоген® является эффективным средством лечения инфекционно- воспалительных заболеваний, обусловленных неблагоприятными изменениями в неонатальном периоде.

 

Применение Тимогена® при лечении воспалительных заболеваний матки и придатков

 

Воспалительные заболевания матки и придатков являются ведущей патологией женской половой сферы. Клинико-иммунологическое обследование женщин с воспалительными заболеваниями матки и придатков, выявило общие закономерности изменений показателей иммуной системы при остром метроэндометрите, хроническом сальпингоофорите, гнойных тубоовариальных образованиях и пельвиоперитоните (Дячук, 1992). Они выражались в достоверном снижением абсолютного количества лимфоцитов и Т- и В лимфоцитов. В 82,5% случаев выявлено снижение абсолютного количества и в 92,6% уменьшение функциональной активности субпопуляций Т–клеток, определяющих направление и силу иммунного ответа. Глубина и диапазон количественных и функциональных нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, коррелировали с тяжестью патологического процесса, состоянием больных, со степенью деструктивных изменений во внутренних половых органах.

Отмеченные изменения в совокупности образуют вторичное иммунодефицитное состояние, требующее соответствующей иммунокоррекции. Естественно, что иммуномодулятор следует применять в комплексе с этиотропными и противовоспалительными средствами. Предложенная нами схема иммунокорригирующей терапии предполагает парентеральное введение тимогена в дозе 100 мкг ежедневно в течение 5 – 7 дней. В тяжелых случаях продолжительность курса может быть увеличена до 10 дней, в этом случае весьма желательно в процессе лечения контролировать состояние иммунной системы.

Клинико-иммунологическая эффективность Тимогена® при включении его в комплексную терапию больных при воспалительных заболеваниях матки и придатков, выражалось в восстановлении количественных и качественных показателей иммунитета в 94,7% случаев. В контрольной группе уровень показателей специфического иммунитета и неспецифической резистентности в результате лечения восстановился только у 32,8% больных. В результате комплексной терапии, включающей Тимоген®, у больных достоверно раньше, чем в контрольной группе, нормализовалась температура тела, исчезали болевой синдром и симптомы общей интоксикации, что позволило сократить койко-день в среднем на 3 дня.

 

Применение Тимогена® для профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений

 

За последние годы частота послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у гинекологических больных не только остается достаточно высокой, но и растет, составляя от 7 до 29,8%, а при некоторых видах оперативных вмешательств достигает 40% (Цвелев и др., 1992). Изменился характер течения послеоперационных гнойно- воспалительных осложнений с преобладанием плохо поддающихся терапии стертых и тяжелых форм, вызванных неклостридиальными анаэробами.

Именно поэтому, за последние годы точка зрения на проблему профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений существенно изменилась. Все чаще большинство специалистов переносит акцент с чисто хирургических проблем на вопросы предоперационной подготовки и проведения активных реабилитационных мероприятий в раннем послеоперационном периоде, направленных на повышение естественной резистентности и иммунологической реактивности организма.

Нами проведен сравнительный комплексный анализ клинических, иммунологических и биохимических показателей у 701 женщины, находившейся на стационарном лечении в клинике акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии с 1988 по 1998 годы (Долгов, 1998).

Все пациентки оперированы в плановом порядке. В 1-ю группу вошли 334 женщины с неосложненным течением послеоперационого периода. 2-я группа включала 133 пациентки с различными послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями. По структуре эти осложнения были представлены следующим образом: 68 женщин с параметритами; 23 — с абсцессами купола влагалища; 45 пациенток с целлюлитами подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки. 3-я группа включала 216 женщин высокого риска развития послеоперационных гнойновоспалительных осложнений     и получавших для их профилактики и лечения иммуномодулятор тимоген.

На первом этапе были изучены и проанализированы результаты исследований иммунных и биохимических параметров гомеостаза больных с неосложненным (саногене- тическим) течением послеоперационного периода.

Результаты проведенных исследования позволяют утверждать, что для больных с неосложненным течением послеоперационного периода характерна активная санация зоны хирургического вмешательства. Она протекает на фоне умеренно выраженной Т- и В-иммунодепрессии лимфоцитов, с высоким приростом циркулирующих иммунных комплексов на фоне лейкоцитоза и гипепродукции ИЛ-2. Одновременно наблюдается кратковременное увеличение концентрации молекул средней массы, белков острой фазы воспаления и малонового диальдегида

При развитии осложнений послеоперационного периода, прежде всего, снижаются темпы санации зоны хирургического вмешательства. Она протекает на фоне затяжной иммунодепрессии Т- и В-лимфоцитов, замедленного прироста циркулирующих иммунных комплексов, нейтропении и снижения уровня ИЛ-2. Одновременно отмечается гипеглобулинемия А и G, активация перекисного окисления липидов при отсутствии реакции со стороны острофазных белков. Отмеченные процессы существенно утяжеляют послеоперационный период и требуют адекватной иммунокоррекции, которая может проводиться как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах.

У 35 больных тимоген применяли с целью предоперационной подготовки и при необходимости после операции. У остальных 179 пациенток Тимоген® назначали при возрастании риска развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений с 3-х суток послеоперационного периода.

Показанием для назначения Тимогена® является дисбаланс иммунной системы больных, который характеризуется уменьшением абсолютного количества общей популяции лимфоцитов, Т-и В-популяций, угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов, снижением абсолютного количества и активности фагоцитов.

Тимоген® применяли в дозе по 100 мкг в сутки в течение 3–5 дней с целью предоперационной подготовки и/или начиная с 3-х суток после операции в течение 5 или даже 10 дней.

После операции уже на следующие сутки после назначения препарата пациентки отмечали улучшение общего самочувствия, исчезновение слабости и головной боли, повышения настроения. Применение тимогена приводило к быстрой нормализации температуры и уменьшению длительности болевого синдрома, по сравнению с оперированными больными у которых препарат не применялся. Антибактериальные препараты в сочетании с трихополом и бисептолом у больных, получавших Тимоген®, назначались в 2 раза реже. Предложенная схема биорегулирующей терапии сопровождалась достоверным уменьшением койко-дня, по сравнению с пациентками с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями, получавших только симптоматическое и антибактериальное лечение.

Положительный клинический эффект Тимогена® подтверждался сравнительным анализом иммунограмм больных исследуемых групп. Назначение Тимогена® а приводило к достоверному повышению содержания Т- и В-лимфоцитов в крови, улучшению их функциональной активности, а также к повышению показателей неспецифической защиты. На 5-е сутки после операции значения исследуемых показателей приближались к таковым у женщин с неосложненным течением послеоперационного периода. К 12-м суткам функциональная активность иммунокомпетентных клеток была даже более высокая, нежели у пациенток без осложнений. При анализе результатов биохимических исследований обращало на себя внимание быстрое восстановление содержания общего белка после применения Тимогена®. Показатели свертывающей системы крови у больных после назначения тимогена по своим значениям также приближались к аналогичным у больных с неосложненным течением послеоперационного периода.

Выраженный клинический эффект также отмечен А.В.Дячуком (1992) в результате применения тимогена в ургентной гинекологии у больных с гнойными тубоовариальными образованиями в послеоперационном периоде. Снижение температуры тела до нормальных значений, нормализация показателей крови, лекоцитарного индекса интоксикации, исчезновение болевого синдрома отмечали на 3-4 дня раньше, чем у больных контрольной группы. Тимоген® способствовал повышению концентрации альбуминов и снижению g- глобулинов по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, применение тимогена до и после плановых операции у женщин с высоким риском развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и в ургентной гинекологии оказывало иммунокорригирующее действие на иммунные и биохимические параметры гомеостаза, что, очевидно, и определяет эффективность его применения у больных для профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспали- тельных осложнений.

Подводя общий итог применения тимогена в акушерско-гинекологической практике, следует в первую очередь отметить высокие результаты, полученные при комплексном лечении тимогеном различных воспалительных процессов. Эти результаты, на наш взгляд, убедительно свидетельствуют о том, что Тимоген® является высокоэффективным иммуномодулирующим средством лечения широкого круга воспалительных заболеваний женской половой сферы. Безопасность, широчайший терапевтический интервал, отсутствие побочного действия делают тимоген совершенно незаменимым препаратом при комплексном лечении патологии беременности, особенно воспалительных заболеваний и гипопластических анемий.

Введение

Глава 1. Механизмы пептидной регуляции гомеостаза (В.В. Малинин, В.Г. Морозов)

Глава 2. Регуляторные пептиды тимуса (В.С. Смирнов)

Глава 3. Тимоген®: структура, химический синтез, свойства (С.В. Куликов, В.С. Смирнов)

Глава 4. Тимоген® в профилактике и комплексной терапии инфекционных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 5. Тимоген® в терапии бронхолегочных заболеваний (В.С. Смирнов)

Глава 6. Применение тимогена в комплексной терапии внутренних болезней (В.С. Смирнов, А.Е. Сосюкин)

Глава 7. Тимоген® в дерматологии (В.С. Смирнов)

Глава 8. Применение Тимогена® для профилактики и лечения радиационных поражений (В.И.Легеза, В.С. Смирнов)

Глава 9. Применение Тимоген® в комплексном лечении механических и термических травм (В.С. Смирнов)

Глава 10. Тимоген® в акушерско-гинекологической практике (Г.В. Долгов, В.С. Смирнов)

Глава 11. Особенности применения Тимогена® в педиатрии (В.С. Смирнов)

Заключение

Скачать PDF

Назад к списку